Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Lurbinectedin med Berzosertib, en ATR-kinasehemmer i småcellet kreft og høygradig nevroendokrine kreftformer

30. januar 2024 oppdatert av: National Cancer Institute (NCI)

En fase I/II-studie av lurbinectedin med Berzosertib, en ATR-kinasehemmer i småcellet kreft og høygradig nevroendokrine kreftformer

Bakgrunn:

Småcellet lungekreft (SCLC) og høygradig nevroendokrin kreft (HGNEC) er aggressive nevroendokrine kreftformer. Til å begynne med reagerer SCLC og HGNEC på kjemoterapi. Men så får de raskt tilbakefall og blir resistente mot behandling. Forskere vil se om en kombinasjon av medikamenter kan hjelpe.

Objektiv:

For å se om kombinasjonen av lurbinectedin og berzosertib kan være effektiv for å krympe SCLC og HGNEC-svulster, og for å finne den beste dosen av kombinasjonen.

Kvalifisering:

Voksne i alderen 18 år og eldre med solid svulst, SCLC eller HGNEC.

Design:

Deltakerne vil få lurbinectedin med intravenøst ​​(IV) kateter på dag 1 i hver syklus (1 syklus = 21 dager). De vil få berzosertib innen IV på dag 1 og 2 i hver syklus.

Deltakerne vil fortsette å motta behandling så lenge de har nytte av behandlingen.

Deltakerne vil ha fysiske undersøkelser og blodprøver. Deres symptomer, medisiner og evne til å utføre sine normale aktiviteter vil bli vurdert.

Deltakerne vil ha elektrokardiogram for å teste hjertefunksjonen. Klistrete puter vil bli plassert på brystet, armene og bena.

Deltakerne vil gi blod- og hårprøver for forskning. De kan ha valgfrie tumorbiopsier.

Deltakerne vil ha datatomografi (CT) skanner for å se om behandlingen er effektiv.

Deltakerne vil ha et oppfølgingsbesøk 1 måned etter avsluttet behandling. Deretter vil de bli fulgt på epost eller telefon resten av livet.

Studieoversikt

Detaljert beskrivelse

Bakgrunn:

Småcellet lungekreft (SCLC) og høygradig nevroendokrin kreft (HGNEC) er aggressive nevroendokrine kreftformer med dårlig prognose. Selv om de reagerer på kjemoterapi i utgangspunktet, får begge tumortypene tilbakefall raskt og blir refraktære mot behandling i løpet av få måneder.

Replikasjonsstress er et SCLC-kjennetegn, drevet av onkogener som driver rask og uplanlagt spredning (TP53 og RB1 inaktivering, MYC amplifikasjon, etc.). HGNEC-er deler likheter i morfologi, biologisk oppførsel med SCLC. Behandlingsparadigmer har i stor grad vært parallelle med de som er etablert for SCLC.

ATR er hovedregulatoren for replikasjonsstressrespons. Ved aktivering fører ATR CHK1-signalering til cellesyklusstans og fremmer replikasjonsgaffelstabilisering og omstart.

ATR-hemming genererer replikasjonsstress og deaktiverer cellesykluskontrollpunkter for til slutt å forårsake mitotisk katastrofe og celledød. Mange genotoksiske midler som for tiden brukes i kreftbehandling er også potente indusere av replikasjonsstress.

Berzosertib er en potent og selektiv kinasehemmer av ATR, med demonstrert sikkerhet og antitumoraktivitet som monoterapi og kombinasjon med flere kjemoterapeutika (inkludert platina-, gemcitabin- og topoisomerasehemmere) ved høye replikasjonsstresstumorer.

Lurbinectedin er en nylig godkjent annenlinjes SCLC-behandling som danner DNA-addukter ved kovalent binding til det mindre sporet av DNA som dreper kreftceller ved å hemme Pol-II og forårsake DNA-skade

Vi antar at en kombinasjon av ATR-kinasehemming med lurbinectedin vil gi et attraktivt synergistisk terapeutisk alternativ for SCLC og HGNEC.

Primære mål:

Fase I: For å identifisere maksimal tolerert dose (MTD) av lurbinectedin i kombinasjon med berzosertib.

Fase II: For å vurdere effekten med hensyn til klinisk responsrate av en kombinasjon av lurbinectedin og berzosertib hos tidligere behandlede deltakere med SCLC og HGNECs.

Kvalifisering:

Alle faser: Deltakerne må være eldre enn eller lik 18 år og ha en ytelsesstatus (ECOG) mindre enn eller lik 2. Deltakerne må ikke ha fått cellegift eller gjennomgått større operasjoner innen 2 uker og strålebehandling innen 24 timer før kl. registrering.

Fase I: Deltakere med histologisk bekreftede solide svulster og progresjon på standardbehandlinger. Deltakere med evaluerbar, men ikke målbar sykdom vil være kvalifisert for fase I.

Fase II: Deltakere med histologisk bekreftelse på SCLC eller HGNEC. Deltakerne må ha målbar sykdom for å være kvalifisert for fase II.

Design:

Dette er en fase I/II, åpen klinisk studie som identifiserer den maksimale tolererte dosen (MTD) av lurbinectedin i kombinasjon med berzosertib i en fase I-studie, og vurderer effekten med hensyn til klinisk responsrate av en kombinasjon av lurbinectedin og berzosertib som behandling av deltakere med tilbakevendende SCLC og HGNEC. Periodiseringstaket settes til 75 for denne studien.

Deltakerne vil få lurbinectedin på dag 1 og berzosertib på dag 1 og 2, administrert hver 21. dag (1 syklus), inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger.

Blod, hårsekker og svulster vil bli samlet inn på forskjellige tidspunkter for å støtte de utforskende målene.

Fase I vil bruke et standard 3 + 3 design for å bestemme MTD for kombinasjonen av lurbinectedin og berzosertib. Med maksimalt tre dosenivåer som skal utforskes, vil det være opptil 18 deltakere som behandles i fase I.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Antatt)

75

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiekontakt

Studer Kontakt Backup

Studiesteder

    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
        • Rekruttering
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Ta kontakt med:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
          • Telefonnummer: 888-624-1937

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Beskrivelse

  • INKLUSJONSKRITERIER:
  • Både fase I og fase II:
  • Mann og kvinne, eldre enn eller lik 18 år.
  • ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 2
  • Målbar sykdom, per RECIST 1.1. Personer med evaluerbar, men ikke målbar sykdom vil være kvalifisert for fase I.
  • Tilstrekkelige organfunksjoner

    • Hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL
    • Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1,5x10(9)/L
    • Blodplater større enn eller lik 100x10(9)/L
    • Totalt bilirubin mindre enn eller lik 2,0 mg/dL
    • Transaminaser mindre enn eller lik 2 x ULN eller hvis levermetastaser var til stede, mindre enn eller lik 3 x ULN
    • Kreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL eller kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel større enn eller lik 60 ml/min.
  • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
  • Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiedeltakelse og i 6 måneder etter siste dose berzosertib/lurbinectedin for kvinner og for 4 måneder etter lurbinectedin eller 3 måneder etter berzosertib for menn. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

Fase I:

  • Histologisk bekreftet avansert solid kreft vil være kvalifisert.
  • Minst én tidligere kjemoterapi

Fase II:

- Histologisk bekreftelse av SCLC eller HGNEC. Selv om NCI-bekreftelse av patologi ikke er nødvendig før behandlingsstart, vil alle anstrengelser bli gjort for å få ekstern patologi som skal gjennomgås av en NCI-patolog.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

  • Personer med svulst som er mottakelig for potensielt kurativ terapi.
  • Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.
  • Mottatt kjemoterapi, eller gjennomgått større operasjoner i løpet av de siste 2 ukene og strålebehandling i løpet av de siste 24 timene.
  • Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som (studiemiddel) eller andre midler brukt i studien.
  • Symptomatiske hjernemetastaser vil bli ekskludert fra forsøk sekundært til dårlig prognose. Imidlertid kan individer som har hatt behandling for hjernemetastaser og hvis hjernesykdom er stabil uten steroidbehandling i 1 uke eller på fysiologiske doser av steroider, bli registrert.
  • Krav til medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A i løpet av studien er ikke kvalifisert.
  • Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, eller enhver samtidig tilstand, som kan kompromittere deltakelse i studien, inkludert, men ikke begrenset til, aktiv eller ukontrollert infeksjon, immundefekter, hepatitt B, hepatitt C, ukontrollert diabetes, ukontrollert hypertensjon, symptomatisk kongestivhet hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ukontrollert hjertearytmi, hjerneslag/cerebrovaskulær ulykke i løpet av de siste 6 månedene, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som kan sette overholdelse av protokollen i fare.
  • HIV-positiv på eller av antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert.
  • Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien.

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: 1/ Fase I
Doseskalering av Berzosertib + lurbinectedin
Deltakere som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil motta lurbinectedin (på dag 1) og berzosertib (på dag 1 og 2) administrert hver 21. dag (1 syklus), enten i innleggelse eller poliklinisk, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uutholdelige bivirkninger.
Deltakere som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil motta lurbinectedin (på dag 1) og berzosertib (på dag 1 og 2) administrert hver 21. dag (1 syklus), enten i innleggelse eller poliklinisk, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uutholdelige bivirkninger.
Eksperimentell: 2/ Fase II
Berzosertib + lurbinectedin ved MTD
Deltakere som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil motta lurbinectedin (på dag 1) og berzosertib (på dag 1 og 2) administrert hver 21. dag (1 syklus), enten i innleggelse eller poliklinisk, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uutholdelige bivirkninger.
Deltakere som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil motta lurbinectedin (på dag 1) og berzosertib (på dag 1 og 2) administrert hver 21. dag (1 syklus), enten i innleggelse eller poliklinisk, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uutholdelige bivirkninger.

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
MTD
Tidsramme: Fase I
Maksimal tolerert dose (MTD) av lurbinectedin i kombinasjon med berzosertib.
Fase I
Klinisk responsrate
Tidsramme: Fase II
- Fraksjon av deltakere som opplever PR eller CR i hver kohort rapporterte sammen med et 95 % konfidensintervall. - Samlet svarprosent for begge kohorter kombinert, sammen med et 95 % konfidensintervall.
Fase II

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sikkerhet og toleranse
Tidsramme: Fase I
Dosenivå Uønskede hendelser (AE) per CTCAE v5.0, etter type og grad av toksisitet.
Fase I
Farmakodynamiske markører for respons
Tidsramme: Fase I
GammaH2ax og POLII som mulige markører for farmakodynamisk aktivitet og evaluering av endringer i markørene mellom baseline og behandlingsslutt vs. respons
Fase I
Farmakokinetisk profil av Berzosertib og Lurbinectedin
Tidsramme: Fase I
Dette vil bli evaluert ved hjelp av beskrivende metoder og rapportert som utforskende resultater. Hvis det utføres statistiske tester i disse analysene, vil resultatene bli presentert uten justering for flere sammenligninger, men rapportert i sammenheng med antall utførte tester.
Fase I
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fase II
- Progresjonsfri overlevelse vil bli bestemt fra studiedatoen til dato for progresjon eller død uten progresjon, separat etter kohort.
Fase II
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Fase II
- Total overlevelse bestemt fra studiedatoen til dødsdato eller siste oppfølging, separat av fase II-kohort.
Fase II
Varighet av svar
Tidsramme: Fase II
Varighet av respons på kombinasjonen hos både platinasensitive og refraktære deltakere
Fase II
Sikkerhet og toleranse for MTD
Tidsramme: Fase II
Grader og typer av toksisitet vil bli rapportert for alle pasienter som behandles ved DLT.
Fase II

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Anish Thomas, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

1. juni 2021

Primær fullføring (Antatt)

1. august 2026

Studiet fullført (Antatt)

1. desember 2027

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

16. mars 2021

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

16. mars 2021

Først lagt ut (Faktiske)

17. mars 2021

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

31. januar 2024

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

30. januar 2024

Sist bekreftet

29. januar 2024

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Plan for individuelle deltakerdata (IPD)

Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?

JA

IPD-planbeskrivelse

.All IPD registrert i journalen vil bli delt med intramurale etterforskere på forespørsel. I tillegg vil all storskala genomisk sekvenseringsdata bli delt med abonnenter på dbGaP.

IPD-delingstidsramme

Kliniske data tilgjengelig under studien og på ubestemt tid.@@@@@@Genomic data er tilgjengelige når genomiske data er lastet opp per protokoll GDS-plan så lenge databasen er aktiv.

Tilgangskriterier for IPD-deling

Kliniske data vil bli gjort tilgjengelig via abonnement på BTRIS og med tillatelse fra studiens PI. @@@@@@Genomiske data gjøres tilgjengelige via dbGaP gjennom forespørsler til dataforvaltere.

IPD-deling Støtteinformasjonstype

  • STUDY_PROTOCOL
  • SEVJE
  • ICF

Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter

Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt

Ja

Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt

Nei

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på SCLC

Kliniske studier på Lurbinectedin

3
Abonnere