- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT04802174
Lurbinectedin med Berzosertib, en ATR-kinasehemmer i småcellet kreft og høygradig nevroendokrine kreftformer
En fase I/II-studie av lurbinectedin med Berzosertib, en ATR-kinasehemmer i småcellet kreft og høygradig nevroendokrine kreftformer
Bakgrunn:
Småcellet lungekreft (SCLC) og høygradig nevroendokrin kreft (HGNEC) er aggressive nevroendokrine kreftformer. Til å begynne med reagerer SCLC og HGNEC på kjemoterapi. Men så får de raskt tilbakefall og blir resistente mot behandling. Forskere vil se om en kombinasjon av medikamenter kan hjelpe.
Objektiv:
For å se om kombinasjonen av lurbinectedin og berzosertib kan være effektiv for å krympe SCLC og HGNEC-svulster, og for å finne den beste dosen av kombinasjonen.
Kvalifisering:
Voksne i alderen 18 år og eldre med solid svulst, SCLC eller HGNEC.
Design:
Deltakerne vil få lurbinectedin med intravenøst (IV) kateter på dag 1 i hver syklus (1 syklus = 21 dager). De vil få berzosertib innen IV på dag 1 og 2 i hver syklus.
Deltakerne vil fortsette å motta behandling så lenge de har nytte av behandlingen.
Deltakerne vil ha fysiske undersøkelser og blodprøver. Deres symptomer, medisiner og evne til å utføre sine normale aktiviteter vil bli vurdert.
Deltakerne vil ha elektrokardiogram for å teste hjertefunksjonen. Klistrete puter vil bli plassert på brystet, armene og bena.
Deltakerne vil gi blod- og hårprøver for forskning. De kan ha valgfrie tumorbiopsier.
Deltakerne vil ha datatomografi (CT) skanner for å se om behandlingen er effektiv.
Deltakerne vil ha et oppfølgingsbesøk 1 måned etter avsluttet behandling. Deretter vil de bli fulgt på epost eller telefon resten av livet.
Studieoversikt
Status
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
Småcellet lungekreft (SCLC) og høygradig nevroendokrin kreft (HGNEC) er aggressive nevroendokrine kreftformer med dårlig prognose. Selv om de reagerer på kjemoterapi i utgangspunktet, får begge tumortypene tilbakefall raskt og blir refraktære mot behandling i løpet av få måneder.
Replikasjonsstress er et SCLC-kjennetegn, drevet av onkogener som driver rask og uplanlagt spredning (TP53 og RB1 inaktivering, MYC amplifikasjon, etc.). HGNEC-er deler likheter i morfologi, biologisk oppførsel med SCLC. Behandlingsparadigmer har i stor grad vært parallelle med de som er etablert for SCLC.
ATR er hovedregulatoren for replikasjonsstressrespons. Ved aktivering fører ATR CHK1-signalering til cellesyklusstans og fremmer replikasjonsgaffelstabilisering og omstart.
ATR-hemming genererer replikasjonsstress og deaktiverer cellesykluskontrollpunkter for til slutt å forårsake mitotisk katastrofe og celledød. Mange genotoksiske midler som for tiden brukes i kreftbehandling er også potente indusere av replikasjonsstress.
Berzosertib er en potent og selektiv kinasehemmer av ATR, med demonstrert sikkerhet og antitumoraktivitet som monoterapi og kombinasjon med flere kjemoterapeutika (inkludert platina-, gemcitabin- og topoisomerasehemmere) ved høye replikasjonsstresstumorer.
Lurbinectedin er en nylig godkjent annenlinjes SCLC-behandling som danner DNA-addukter ved kovalent binding til det mindre sporet av DNA som dreper kreftceller ved å hemme Pol-II og forårsake DNA-skade
Vi antar at en kombinasjon av ATR-kinasehemming med lurbinectedin vil gi et attraktivt synergistisk terapeutisk alternativ for SCLC og HGNEC.
Primære mål:
Fase I: For å identifisere maksimal tolerert dose (MTD) av lurbinectedin i kombinasjon med berzosertib.
Fase II: For å vurdere effekten med hensyn til klinisk responsrate av en kombinasjon av lurbinectedin og berzosertib hos tidligere behandlede deltakere med SCLC og HGNECs.
Kvalifisering:
Alle faser: Deltakerne må være eldre enn eller lik 18 år og ha en ytelsesstatus (ECOG) mindre enn eller lik 2. Deltakerne må ikke ha fått cellegift eller gjennomgått større operasjoner innen 2 uker og strålebehandling innen 24 timer før kl. registrering.
Fase I: Deltakere med histologisk bekreftede solide svulster og progresjon på standardbehandlinger. Deltakere med evaluerbar, men ikke målbar sykdom vil være kvalifisert for fase I.
Fase II: Deltakere med histologisk bekreftelse på SCLC eller HGNEC. Deltakerne må ha målbar sykdom for å være kvalifisert for fase II.
Design:
Dette er en fase I/II, åpen klinisk studie som identifiserer den maksimale tolererte dosen (MTD) av lurbinectedin i kombinasjon med berzosertib i en fase I-studie, og vurderer effekten med hensyn til klinisk responsrate av en kombinasjon av lurbinectedin og berzosertib som behandling av deltakere med tilbakevendende SCLC og HGNEC. Periodiseringstaket settes til 75 for denne studien.
Deltakerne vil få lurbinectedin på dag 1 og berzosertib på dag 1 og 2, administrert hver 21. dag (1 syklus), inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av utålelige bivirkninger.
Blod, hårsekker og svulster vil bli samlet inn på forskjellige tidspunkter for å støtte de utforskende målene.
Fase I vil bruke et standard 3 + 3 design for å bestemme MTD for kombinasjonen av lurbinectedin og berzosertib. Med maksimalt tre dosenivåer som skal utforskes, vil det være opptil 18 deltakere som behandles i fase I.
Studietype
Registrering (Antatt)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Rasa Vilimas, R.N.
- Telefonnummer: (240) 858-3158
- E-post: vilimasrj@mail.nih.gov
Studer Kontakt Backup
- Navn: Anish Thomas, M.D.
- Telefonnummer: (240) 760-7343
- E-post: anish.thomas@nih.gov
Studiesteder
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Forente stater, 20892
- Rekruttering
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Ta kontakt med:
- For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
- Telefonnummer: 888-624-1937
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
- INKLUSJONSKRITERIER:
- Både fase I og fase II:
- Mann og kvinne, eldre enn eller lik 18 år.
- ECOG-ytelsesstatus er mindre enn eller lik 2
- Målbar sykdom, per RECIST 1.1. Personer med evaluerbar, men ikke målbar sykdom vil være kvalifisert for fase I.
Tilstrekkelige organfunksjoner
- Hemoglobin større enn eller lik 9,0 g/dL
- Absolutt nøytrofiltall større enn eller lik 1,5x10(9)/L
- Blodplater større enn eller lik 100x10(9)/L
- Totalt bilirubin mindre enn eller lik 2,0 mg/dL
- Transaminaser mindre enn eller lik 2 x ULN eller hvis levermetastaser var til stede, mindre enn eller lik 3 x ULN
- Kreatinin mindre enn eller lik 1,5 mg/dL eller kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel større enn eller lik 60 ml/min.
- Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
- Kvinner i fertil alder og menn må godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart, under studiedeltakelse og i 6 måneder etter siste dose berzosertib/lurbinectedin for kvinner og for 4 måneder etter lurbinectedin eller 3 måneder etter berzosertib for menn. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
Fase I:
- Histologisk bekreftet avansert solid kreft vil være kvalifisert.
- Minst én tidligere kjemoterapi
Fase II:
- Histologisk bekreftelse av SCLC eller HGNEC. Selv om NCI-bekreftelse av patologi ikke er nødvendig før behandlingsstart, vil alle anstrengelser bli gjort for å få ekstern patologi som skal gjennomgås av en NCI-patolog.
UTSLUTTELSESKRITERIER:
- Personer med svulst som er mottakelig for potensielt kurativ terapi.
- Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler.
- Mottatt kjemoterapi, eller gjennomgått større operasjoner i løpet av de siste 2 ukene og strålebehandling i løpet av de siste 24 timene.
- Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som (studiemiddel) eller andre midler brukt i studien.
- Symptomatiske hjernemetastaser vil bli ekskludert fra forsøk sekundært til dårlig prognose. Imidlertid kan individer som har hatt behandling for hjernemetastaser og hvis hjernesykdom er stabil uten steroidbehandling i 1 uke eller på fysiologiske doser av steroider, bli registrert.
- Krav til medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A i løpet av studien er ikke kvalifisert.
- Bevis på alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom, eller enhver samtidig tilstand, som kan kompromittere deltakelse i studien, inkludert, men ikke begrenset til, aktiv eller ukontrollert infeksjon, immundefekter, hepatitt B, hepatitt C, ukontrollert diabetes, ukontrollert hypertensjon, symptomatisk kongestivhet hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene, ukontrollert hjertearytmi, hjerneslag/cerebrovaskulær ulykke i løpet av de siste 6 månedene, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som kan sette overholdelse av protokollen i fare.
- HIV-positiv på eller av antiretroviral kombinasjonsterapi er ikke kvalifisert.
- Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Ikke-randomisert
- Intervensjonsmodell: Sekvensiell tildeling
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: 1/ Fase I
Doseskalering av Berzosertib + lurbinectedin
|
Deltakere som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil motta lurbinectedin (på dag 1) og berzosertib (på dag 1 og 2) administrert hver 21. dag (1 syklus), enten i innleggelse eller poliklinisk, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uutholdelige bivirkninger.
Deltakere som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil motta lurbinectedin (på dag 1) og berzosertib (på dag 1 og 2) administrert hver 21. dag (1 syklus), enten i innleggelse eller poliklinisk, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uutholdelige bivirkninger.
|
Eksperimentell: 2/ Fase II
Berzosertib + lurbinectedin ved MTD
|
Deltakere som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil motta lurbinectedin (på dag 1) og berzosertib (på dag 1 og 2) administrert hver 21. dag (1 syklus), enten i innleggelse eller poliklinisk, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uutholdelige bivirkninger.
Deltakere som oppfyller inklusjons- og eksklusjonskriteriene vil motta lurbinectedin (på dag 1) og berzosertib (på dag 1 og 2) administrert hver 21. dag (1 syklus), enten i innleggelse eller poliklinisk, inntil sykdomsprogresjon eller utvikling av uutholdelige bivirkninger.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
MTD
Tidsramme: Fase I
|
Maksimal tolerert dose (MTD) av lurbinectedin i kombinasjon med berzosertib.
|
Fase I
|
Klinisk responsrate
Tidsramme: Fase II
|
- Fraksjon av deltakere som opplever PR eller CR i hver kohort rapporterte sammen med et 95 % konfidensintervall.
- Samlet svarprosent for begge kohorter kombinert, sammen med et 95 % konfidensintervall.
|
Fase II
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Sikkerhet og toleranse
Tidsramme: Fase I
|
Dosenivå Uønskede hendelser (AE) per CTCAE v5.0, etter type og grad av toksisitet.
|
Fase I
|
Farmakodynamiske markører for respons
Tidsramme: Fase I
|
GammaH2ax og POLII som mulige markører for farmakodynamisk aktivitet og evaluering av endringer i markørene mellom baseline og behandlingsslutt vs. respons
|
Fase I
|
Farmakokinetisk profil av Berzosertib og Lurbinectedin
Tidsramme: Fase I
|
Dette vil bli evaluert ved hjelp av beskrivende metoder og rapportert som utforskende resultater.
Hvis det utføres statistiske tester i disse analysene, vil resultatene bli presentert uten justering for flere sammenligninger, men rapportert i sammenheng med antall utførte tester.
|
Fase I
|
Progresjonsfri overlevelse (PFS)
Tidsramme: Fase II
|
- Progresjonsfri overlevelse vil bli bestemt fra studiedatoen til dato for progresjon eller død uten progresjon, separat etter kohort.
|
Fase II
|
Total overlevelse (OS)
Tidsramme: Fase II
|
- Total overlevelse bestemt fra studiedatoen til dødsdato eller siste oppfølging, separat av fase II-kohort.
|
Fase II
|
Varighet av svar
Tidsramme: Fase II
|
Varighet av respons på kombinasjonen hos både platinasensitive og refraktære deltakere
|
Fase II
|
Sikkerhet og toleranse for MTD
Tidsramme: Fase II
|
Grader og typer av toksisitet vil bli rapportert for alle pasienter som behandles ved DLT.
|
Fase II
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Hovedetterforsker: Anish Thomas, M.D., National Cancer Institute (NCI)
Publikasjoner og nyttige lenker
Hjelpsomme linker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 10000176
- 000176-C
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på SCLC
-
Zhejiang Cancer HospitalRekruttering
-
Henan Cancer HospitalHar ikke rekruttert ennå
-
AkesoAktiv, ikke rekrutterendeSCLC, omfattende stadiumKina
-
Arbeitsgemeinschaft medikamentoese TumortherapieRekrutteringLungekreft | NSCLC trinn IV | NSCLC, trinn III | SCLC, omfattende stadium | SCLC, begrenset stadiumØsterrike
-
AIO-Studien-gGmbHHoffmann-La RocheAktiv, ikke rekrutterendeSCLC, omfattende stadiumTyskland, Østerrike
-
ETOP IBCSG Partners FoundationGlaxoSmithKline; Development LimitedRekrutteringSCLC, omfattende trinn | SLFN11-positivSveits, Frankrike, Spania, Italia
-
AstraZenecaFullførtIldfaste solide svulster | Residiverende småcellet lungekreft (SCLC)Forente stater, Canada
-
Boryung Pharmaceutical Co., LtdRekrutteringSCLCKorea, Republikken
-
Biotheus Inc.Rekruttering
-
Biotheus Inc.Rekruttering
Kliniske studier på Lurbinectedin
-
Children's Hospital of PhiladelphiaJazz Pharmaceuticals; Stand Up To CancerRekrutteringEwing Sarkom | Barnekreft | Desmoplastisk liten rundcellet svulst | Udifferensiert sarkomForente stater
-
Intergroupe Francophone de Cancerologie ThoraciquePharmaMar; Groupe Francais De Pneumo-CancerologieFullførtSmåcellet lungekreftFrankrike
-
Swiss Group for Clinical Cancer ResearchFullførtOndartet pleural mesothelioma, avansertSveits, Italia
-
Emory UniversityNational Cancer Institute (NCI); Jazz PharmaceuticalsRekrutteringStadium IV lungekreft AJCC v8 | Omfattende lunge småcellet karsinomForente stater
-
Jazz PharmaceuticalsRekrutteringEwing Sarkom | Ildfast Ewing Sarkom | Tilbakefallende Ewing-sarkomForente stater, Canada
-
UNC Lineberger Comprehensive Cancer CenterG1 Therapeutics, Inc.Rekruttering
-
Jazz PharmaceuticalsAktiv, ikke rekrutterendeSmåcellet lungekreft i omfattende stadiumForente stater, Canada
-
Luye Pharma Group Ltd.RekrutteringAvansert solid svulstKina
-
PharmaMarFullførtSolide svulsterSpania, Forente stater
-
University of California, San FranciscoJazz PharmaceuticalsHar ikke rekruttert ennåLokalt avansert bløtvevssarkomForente stater