Lurbinectedina con Berzosertib, un inibitore della chinasi ATR nei tumori a piccole cellule e nei tumori neuroendocrini di alto grado

Sfondo:

Il carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) e i tumori neuroendocrini di alto grado (HGNEC) sono tumori neuroendocrini aggressivi con prognosi infausta. Sebbene inizialmente rispondano alla chemioterapia, entrambi i tipi di tumore recidivano rapidamente e diventano refrattari al trattamento entro pochi mesi.

Lo stress replicativo è un segno distintivo di SCLC, guidato da oncogeni che guidano una proliferazione rapida e non programmata (inattivazione di TP53 e RB1, amplificazione di MYC, ecc.). Gli HGNEC condividono somiglianze nella morfologia, comportamento biologico con SCLC. I paradigmi di trattamento sono in gran parte paralleli a quelli stabiliti per SCLC.

ATR è il principale regolatore della risposta allo stress di replicazione. All'attivazione, la segnalazione ATR CHK1 porta all'arresto del ciclo cellulare e promuove la stabilizzazione e il riavvio della forcella di replicazione.

L'inibizione dell'ATR genera stress di replicazione e disabilita i punti di controllo del ciclo cellulare per causare infine la catastrofe mitotica e la morte cellulare. Molti agenti genotossici attualmente utilizzati nella terapia del cancro sono anche potenti induttori di stress replicativo.

Berzosertib è un potente e selettivo inibitore della chinasi dell'ATR, con dimostrata sicurezza e attività antitumorale in monoterapia e in combinazione con più chemioterapici (inclusi platino, gemcitabina e inibitori della topoisomerasi) nei tumori ad alto stress di replicazione.

Lurbinectedina è un trattamento SCLC di seconda linea recentemente approvato che forma addotti al DNA legandosi covalentemente al solco minore del DNA che uccide le cellule tumorali inibendo Pol-II e causando danni al DNA

Ipotizziamo che una combinazione di inibizione della chinasi ATR con lurbinectedina fornirà un'interessante opzione terapeutica sinergica per SCLC e HGNEC.

Obiettivi primari:

Fase I: identificare la dose massima tollerata (MTD) di lurbinectedina in combinazione con berzosertib.

Fase II: valutare l'efficacia rispetto al tasso di risposta clinica di una combinazione di lurbinectedina e berzosertib in partecipanti precedentemente trattati con SCLC e HGNEC.

Eleggibilità:

Tutte le fasi: i partecipanti devono avere un'età maggiore o uguale a 18 anni e avere un performance status (ECOG) inferiore o uguale a 2. I partecipanti non devono aver ricevuto chemioterapia o subito interventi chirurgici importanti entro 2 settimane e radioterapia entro 24 ore prima iscrizione.

Fase I: partecipanti con tumori solidi confermati istologicamente e progressione con terapie standard. I partecipanti con malattia valutabile ma non misurabile saranno idonei per la Fase I.

Fase II: partecipanti con conferma istologica di SCLC o HGNEC. I partecipanti devono avere una malattia misurabile per essere ammessi alla Fase II.

Design:

Si tratta di uno studio clinico di fase I/II, in aperto, che identifica la dose massima tollerata (MTD) di lurbinectedina in combinazione con berzosertib in uno studio di fase I e valuta l'efficacia rispetto al tasso di risposta clinica di una combinazione di lurbinectedina e berzosertib come trattamento dei partecipanti con SCLC e HGNEC ricorrenti. Il massimale di competenza sarà fissato a 75 per questo studio.

I partecipanti riceveranno lurbinectedina il giorno 1 e berzosertib nei giorni 1 e 2, somministrati ogni 21 giorni (1 ciclo), fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di effetti collaterali intollerabili.

Sangue, follicoli piliferi e tumore saranno raccolti in vari momenti per supportare gli obiettivi esplorativi.

La fase I utilizzerà un disegno standard 3 + 3 per determinare l'MTD della combinazione di lurbinectedina e berzosertib. Con un massimo di tre livelli di dose da esplorare, ci saranno fino a 18 partecipanti trattati nella fase I.