Lurbinectedin med Berzosertib, en ATR-kinasehæmmer i småcellet kræft og højgradig neuroendokrin kræft

Baggrund:

Småcellet lungekræft (SCLC) og højgradig neuroendokrine kræftformer (HGNEC) er aggressive neuroendokrine kræftformer med dårlig prognose. Selvom de reagerer på kemoterapi i starten, får begge tumortyper tilbagefald hurtigt og bliver refraktære over for behandling inden for få måneder.

Replikationsstress er et SCLC-kendetegn, drevet af onkogener, der driver hurtig og uplanlagt proliferation (TP53 og RB1 inaktivering, MYC amplifikation, etc.). HGNEC'er deler ligheder i morfologi, biologisk adfærd med SCLC. Behandlingsparadigmer har stort set været parallelle med dem, der er etableret for SCLC.

ATR er hovedregulatoren af ​​replikationsstressrespons. Ved aktivering fører ATR CHK1-signalering til cellecyklusstandsning og fremmer replikationsgaffelstabilisering og genstart.

ATR-hæmning genererer replikationsstress og deaktiverer cellecykluskontrolpunkter for i sidste ende at forårsage mitotisk katastrofe og celledød. Mange genotoksiske midler, der i øjeblikket anvendes i cancerterapi, er også potente inducere af replikationsstress.

Berzosertib er en potent og selektiv kinasehæmmer af ATR, med demonstreret sikkerhed og antitumoraktivitet som monoterapi og kombination med flere kemoterapeutika (inklusive platin-, gemcitabin- og topoisomerasehæmmere) i højreplikationsstresstumorer.

Lurbinectedin er en nyligt godkendt anden linje SCLC-behandling, som danner DNA-addukter ved kovalent binding til den mindre rille af DNA, der dræber kræftceller ved at hæmme Pol-II og forårsage DNA-skade

Vi antager, at en kombination af ATR-kinasehæmning med lurbinectedin vil give en attraktiv synergistisk terapeutisk mulighed for SCLC og HGNEC.

Primære mål:

Fase I: At identificere den maksimalt tolererede dosis (MTD) af lurbinectedin i kombination med berzosertib.

Fase II: At vurdere effektiviteten med hensyn til klinisk responsrate af en kombination af lurbinectedin og berzosertib hos tidligere behandlede deltagere med SCLC og HGNEC'er.

Berettigelse:

Alle faser: Deltagerne skal være over eller lig med 18 år og have en præstationsstatus (ECOG) mindre end eller lig med 2. Deltagerne må ikke have modtaget kemoterapi eller gennemgået større operationer inden for 2 uger og strålebehandling inden for 24 timer før kl. tilmelding.

Fase I: Deltagere med histologisk bekræftede solide tumorer og progression på standardbehandlinger. Deltagere med evaluerbar, men ikke målbar sygdom vil være berettiget til fase I.

Fase II: Deltagere med histologisk bekræftelse af SCLC eller HGNEC. Deltagerne skal have målbar sygdom for at være berettiget til fase II.

Design:

Dette er et fase I/II, åbent klinisk forsøg, der identificerer den maksimalt tolererede dosis (MTD) af lurbinectedin i kombination med berzosertib i et fase I-forsøg og vurderer effektiviteten med hensyn til klinisk responsrate af en kombination af lurbinectedin og berzosertib som behandling af deltagere med tilbagevendende SCLC og HGNEC. Periodiseringsloftet vil blive sat til 75 for denne undersøgelse.

Deltagerne vil modtage lurbinectedin på dag 1 og berzosertib på dag 1 og 2, administreret hver 21. dag (1 cyklus), indtil sygdomsprogression eller udvikling af uacceptable bivirkninger.

Blod, hårsække og tumor vil blive indsamlet på forskellige tidspunkter for at understøtte de udforskende mål.

Fase I vil bruge et standard 3 + 3 design til at bestemme MTD af kombinationen af ​​lurbinectedin og berzosertib. Med maksimalt tre dosisniveauer, der skal undersøges, vil der være op til 18 deltagere, der behandles i fase I.