Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Lurbinectedine met Berzosertib, een ATR-kinaseremmer bij kleincellige kankers en hoogwaardige neuro-endocriene kankers

11 april 2024 bijgewerkt door: National Cancer Institute (NCI)

Een fase I/II-studie van lurbinectedine met berzosertib, een ATR-kinaseremmer bij kleincellige kankers en hooggradige neuro-endocriene kankers

Achtergrond:

Kleincellige longkanker (SCLC) en hoogwaardige neuro-endocriene kankers (HGNEC) zijn agressieve neuro-endocriene kankers. In eerste instantie reageren SCLC en HGNEC op chemotherapie. Maar dan vallen ze snel terug en worden ze resistent tegen behandeling. Onderzoekers willen zien of een combinatie van medicijnen kan helpen.

Doelstelling:

Om te zien of de combinatie van lurbinectedine en berzosertib effectief kan zijn om SCLC- en HGNEC-tumoren te verkleinen, en om de beste dosis van de combinatie te vinden.

Geschiktheid:

Volwassenen van 18 jaar en ouder met een solide tumor, SCLC of HGNEC.

Ontwerp:

Deelnemers krijgen lurbinectedine via een intraveneuze (IV) katheter op dag 1 van elke cyclus (1 cyclus = 21 dagen). Ze krijgen berzosertib via IV op dag 1 en 2 van elke cyclus.

Deelnemers blijven behandeling krijgen zolang ze baat hebben bij de behandeling.

Deelnemers zullen fysieke examens en bloedtesten ondergaan. Hun symptomen, medicijnen en het vermogen om hun normale activiteiten uit te voeren, zullen worden beoordeeld.

Deelnemers krijgen elektrocardiogrammen om de hartfunctie te testen. Kleverige pads worden op hun borst, armen en benen geplaatst.

Deelnemers geven bloed- en haarmonsters af voor onderzoek. Ze kunnen optionele tumorbiopten hebben.

Deelnemers krijgen computertomografie (CT) scans om te zien of de behandeling effectief is.

Deelnemers krijgen een vervolgbezoek 1 maand nadat de behandeling is beëindigd. Daarna worden ze de rest van hun leven per e-mail of telefoon gevolgd.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Achtergrond:

Kleincellige longkanker (SCLC) en hoogwaardige neuro-endocriene kankers (HGNEC) zijn agressieve neuro-endocriene kankers met een slechte prognose. Hoewel ze aanvankelijk op chemotherapie reageren, vallen beide tumortypes snel terug en worden ze binnen een paar maanden ongevoelig voor behandeling.

Replicatiestress is een kenmerk van SCLC, aangedreven door oncogenen die zorgen voor snelle en ongeplande proliferatie (TP53- en RB1-inactivatie, MYC-amplificatie, enz.). HGNEC's delen overeenkomsten in morfologie, biologisch gedrag met SCLC. Behandelingsparadigma's lopen grotendeels parallel met die voor SCLC.

ATR is de hoofdregulator van replicatiestressrespons. Na activering leidt de ATR CHK1-signalering tot het stoppen van de celcyclus en bevordert het de stabilisatie en herstart van de replicatievork.

ATR-remming genereert replicatiestress en schakelt controlepunten van de celcyclus uit om uiteindelijk mitotische catastrofe en celdood te veroorzaken. Veel genotoxische middelen die momenteel worden gebruikt bij kankertherapie zijn ook krachtige inductoren van replicatiestress.

Berzosertib is een krachtige en selectieve kinaseremmer van ATR, met bewezen veiligheid en antitumoractiviteit als monotherapie en in combinatie met meerdere chemotherapeutica (waaronder platina-, gemcitabine- en topoisomeraseremmers) bij stresstumoren met hoge replicatie.

Lurbinectedin is een onlangs goedgekeurde tweedelijns SCLC-behandeling die DNA-adducten vormt door covalente binding aan de kleine groef van DNA die kankercellen doodt door Pol-II te remmen en DNA-schade te veroorzaken

Onze hypothese is dat een combinatie van ATR-kinase-remming met lurbinectedine een aantrekkelijke synergetische therapeutische optie zal bieden voor SCLC en HGNEC.

Primaire doelen:

Fase I: het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) van lurbinectedine in combinatie met berzosertib.

Fase II: het beoordelen van de werkzaamheid met betrekking tot het klinische responspercentage van een combinatie van lurbinectedine en berzosertib bij eerder behandelde deelnemers met SCLC en HGNEC's.

Geschiktheid:

Alle fasen: Deelnemers moeten ouder zijn dan of gelijk zijn aan 18 jaar en een prestatiestatus (ECOG) hebben van minder dan of gelijk aan 2. Deelnemers mogen geen chemotherapie hebben ondergaan of een grote operatie hebben ondergaan binnen 2 weken en radiotherapie binnen 24 uur voorafgaand aan inschrijving.

Fase I: deelnemers met histologisch bevestigde solide tumoren en progressie op standaardtherapieën. Deelnemers met een evalueerbare, maar niet meetbare ziekte komen in aanmerking voor Fase I.

Fase II: deelnemers met histologische bevestiging van SCLC of HGNEC. Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben om in aanmerking te komen voor Fase II.

Ontwerp:

Dit is een open-label klinisch fase I/II-onderzoek dat de maximaal getolereerde dosis (MTD) van lurbinectedine in combinatie met berzosertib in een fase I-onderzoek identificeert en de werkzaamheid beoordeelt met betrekking tot het klinische responspercentage van een combinatie van lurbinectedine en berzosertib als behandeling van deelnemers met recidiverende SCLC en HGNEC. Voor deze studie wordt het opbouwplafond op 75 gesteld.

Deelnemers krijgen lurbinectedine op dag 1 en berzosertib op dag 1 en 2, elke 21 dagen toegediend (1 cyclus), tot ziekteprogressie of ontwikkeling van ondraaglijke bijwerkingen.

Bloed, haarzakjes en tumoren zullen op verschillende tijdstippen worden verzameld om de verkennende doelstellingen te ondersteunen.

Fase I zal een standaard 3 + 3 ontwerp gebruiken om de MTD van de combinatie van lurbinectedine en berzosertib te bepalen. Met een maximum van drie te onderzoeken dosisniveaus, zullen er maximaal 18 deelnemers worden behandeld in fase I.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

75

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Verenigde Staten, 20892
        • Werving
        • National Institutes of Health Clinical Center
        • Contact:
          • For more information at the NIH Clinical Center contact National Cancer Institute Referral Office
          • Telefoonnummer: 888-624-1937

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar en ouder (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

  • INSLUITINGSCRITERIA:
  • Zowel Fase I als Fase II:
  • Man en vrouw, ouder dan of gelijk aan 18 jaar.
  • ECOG-prestatiestatus kleiner dan of gelijk aan 2
  • Meetbare ziekte, volgens RECIST 1.1. Personen met een evalueerbare, maar niet meetbare ziekte komen in aanmerking voor Fase I.

  • Adequate orgaanfuncties

    • Hemoglobine groter dan of gelijk aan 9,0 g/dl
    • Absoluut aantal neutrofielen groter dan of gelijk aan 1,5x10(9)/L
    • Bloedplaatjes groter dan of gelijk aan 100x10(9)/L
    • Totaal Bilirubine minder dan of gelijk aan 2,0 mg/dL
    • Transaminasen kleiner dan of gelijk aan 2 x ULN of indien levermetastasen aanwezig waren, kleiner dan of gelijk aan 3 x ULN
    • Creatinine lager dan of gelijk aan 1,5 mg/dL of creatinineklaring volgens Cockcroft-Gault-formule hoger dan of gelijk aan 60 ml/min
  • Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis berzosertib/lurbinectedine voor vrouwen en gedurende 4 maanden na lurbinectedin of 3 maanden na berzosertib voor mannen. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.

Fase l:

  • Histologisch bevestigde geavanceerde solide kankers komen in aanmerking.
  • Ten minste één voorafgaande chemotherapie

Fase II:

- Histologische bevestiging van SCLC of HGNEC. Hoewel NCI-bevestiging van pathologie niet vereist is voorafgaand aan het starten van de behandeling, zal alles in het werk worden gesteld om externe pathologie te verkrijgen die door een NCI-patholoog moet worden beoordeeld.

UITSLUITINGSCRITERIA:

  • Personen met een tumor die vatbaar zijn voor potentieel curatieve therapie.
  • Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
  • Kreeg chemotherapie of onderging een grote operatie in de voorafgaande 2 weken en radiotherapie in de afgelopen 24 uur.
  • Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als (onderzoeksmiddel) of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
  • Symptomatische hersenmetastasen worden uitgesloten van onderzoek als gevolg van een slechte prognose. Personen die een behandeling hebben gehad voor hun hersenmetastasen en bij wie de hersenziekte stabiel is zonder behandeling met steroïden gedurende 1 week of met fysiologische doses steroïden, kunnen worden ingeschreven.
  • Vereiste voor medicijnen of stoffen die sterke remmers of inductoren van CYP3A zijn in de loop van het onderzoek komen niet in aanmerking.
  • Bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte, of een gelijktijdige aandoening, die deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen, inclusief, maar niet beperkt tot, actieve of ongecontroleerde infectie, immuundeficiënties, hepatitis B, hepatitis C, ongecontroleerde diabetes, ongecontroleerde hypertensie, symptomatische congestie hartfalen, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hartritmestoornissen, beroerte/cerebrovasculair accident in de afgelopen 6 maanden, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het protocol in gevaar zouden kunnen brengen.
  • HIV-positieve antiretrovirale combinatietherapie met of zonder combinatietherapie komen niet in aanmerking.
  • Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
  • Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: 1/ Fase I
Dosisescalatie van Berzosertib + lurbinectedine
Geneesmiddel: Lurbinectedine
Deelnemers die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, krijgen lurbinectedine (op dag 1) en berzosertib (op dag 1 en 2) toegediend om de 21 dagen (1 cyclus), ofwel in de intramurale of poliklinische setting, tot ziekteprogressie of ontwikkeling van ondraaglijke bijwerkingen.
Geneesmiddel: Berzosertib
Deelnemers die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, krijgen lurbinectedine (op dag 1) en berzosertib (op dag 1 en 2) toegediend om de 21 dagen (1 cyclus), ofwel in de intramurale of poliklinische setting, tot ziekteprogressie of ontwikkeling van ondraaglijke bijwerkingen.
Experimenteel: 2/ Fase II
Berzosertib + lurbinectedine bij MTD
Geneesmiddel: Lurbinectedine
Deelnemers die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, krijgen lurbinectedine (op dag 1) en berzosertib (op dag 1 en 2) toegediend om de 21 dagen (1 cyclus), ofwel in de intramurale of poliklinische setting, tot ziekteprogressie of ontwikkeling van ondraaglijke bijwerkingen.
Geneesmiddel: Berzosertib
Deelnemers die aan de inclusie- en exclusiecriteria voldoen, krijgen lurbinectedine (op dag 1) en berzosertib (op dag 1 en 2) toegediend om de 21 dagen (1 cyclus), ofwel in de intramurale of poliklinische setting, tot ziekteprogressie of ontwikkeling van ondraaglijke bijwerkingen.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
MTD
Tijdsspanne: Fase l
Maximaal getolereerde dosis (MTD) van lurbinectedine in combinatie met berzosertib.
Fase l
Klinisch responspercentage
Tijdsspanne: Fase II
- Fractie van deelnemers die een PR of CR ervaren in elk gerapporteerd cohort samen met een betrouwbaarheidsinterval van 95%. - Totaal responspercentage voor beide cohorten gecombineerd, samen met een betrouwbaarheidsinterval van 95%.
Fase II

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Veiligheid en verdraagzaamheid
Tijdsspanne: Fase l
Dosisniveau Bijwerkingen (AE) volgens CTCAE v5.0, per type en graad van toxiciteit.
Fase l
Farmacodynamische markers van respons
Tijdsspanne: Fase l
GammaH2ax en POLII als mogelijke markers voor farmacodynamische activiteit en evaluatie van veranderingen in de markers tussen baseline en einde van behandeling versus respons
Fase l
Farmacokinetisch profiel van Berzosertib en Lurbinectedin
Tijdsspanne: Fase l
Dit zal worden geëvalueerd met behulp van beschrijvende methoden en gerapporteerd als verkennende resultaten. Als er in deze analyses statistische tests worden uitgevoerd, worden de resultaten gepresenteerd zonder correctie voor meervoudige vergelijkingen, maar gerapporteerd in de context van het aantal uitgevoerde tests.
Fase l
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: Fase II
- Progressievrije overleving zal worden bepaald vanaf de datum van onderzoek tot de datum van progressie of overlijden zonder progressie, afzonderlijk per cohort.
Fase II
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Fase II
- Totale overleving bepaald vanaf de onderzoeksdatum tot de datum van overlijden of laatste follow-up, afzonderlijk per fase II-cohort.
Fase II
Duur van de reactie
Tijdsspanne: Fase II
Duur van de respons op de combinatie bij zowel platinagevoelige als refractaire deelnemers
Fase II
Veiligheid en verdraagbaarheid van de MTD
Tijdsspanne: Fase II
Gradaties en soorten toxiciteit worden gerapporteerd voor alle patiënten die bij de DLT worden behandeld.
Fase II

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

National Cancer Institute (NCI)

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Anish Thomas, M.D., National Cancer Institute (NCI)

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Nuttige links

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 juni 2021

Primaire voltooiing (Geschat)

1 augustus 2026

Studie voltooiing (Geschat)

1 december 2027

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

16 maart 2021

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

16 maart 2021

Eerst geplaatst (Werkelijk)

17 maart 2021

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

12 april 2024

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

11 april 2024

Laatst geverifieerd

10 april 2024

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 10000176
  • 000176-C

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Alle IPD die in het medisch dossier is vastgelegd, wordt op verzoek gedeeld met intramurale onderzoekers. Bovendien zullen alle grootschalige genomische sequencinggegevens worden gedeeld met abonnees van dbGaP.

IPD-tijdsbestek voor delen

Klinische gegevens beschikbaar tijdens de studie en voor onbepaalde tijd.@@@@@@Genomic gegevens zijn beschikbaar zodra genomische gegevens per protocol GDS-plan zijn geüpload, zolang de database actief is.

IPD-toegangscriteria voor delen

Klinische gegevens zullen beschikbaar worden gesteld via een abonnement op BTRIS en met toestemming van de studie-PI. @@@@@@Genomic-gegevens worden beschikbaar gesteld via dbGaP door middel van verzoeken aan de gegevensbewaarders.

IPD delen Ondersteunend informatietype

  • LEERPROTOCOOL
  • SAP
  • ICF

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Ja

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op SCLC

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Mali

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren