Lurbinectédine avec berzosertib, un inhibiteur de l'ATR kinase dans les cancers à petites cellules et les cancers neuroendocriniens de haut grade

Arrière plan:

Le cancer du poumon à petites cellules (SCLC) et les cancers neuroendocriniens de haut grade (HGNEC) sont des cancers neuroendocriniens agressifs de mauvais pronostic. Bien que répondant initialement à la chimiothérapie, les deux types de tumeurs récidivent rapidement et deviennent réfractaires au traitement en quelques mois.

Le stress de réplication est une caractéristique du SCLC, piloté par des oncogènes qui entraînent une prolifération rapide et non programmée (inactivation de TP53 et RB1, amplification de MYC, etc.). Les HGNEC partagent des similitudes de morphologie et de comportement biologique avec le SCLC. Les paradigmes de traitement ont largement suivi ceux établis pour SCLC.

ATR est le régulateur principal de la réponse au stress de réplication. Lors de l'activation, la signalisation ATR CHK1 conduit à l'arrêt du cycle cellulaire et favorise la stabilisation et le redémarrage de la fourche de réplication.

L'inhibition de l'ATR génère un stress de réplication et désactive les points de contrôle du cycle cellulaire pour finalement provoquer une catastrophe mitotique et la mort cellulaire. De nombreux agents génotoxiques actuellement utilisés dans le traitement du cancer sont également de puissants inducteurs de stress de réplication.

Le berzosertib est un inhibiteur puissant et sélectif de la kinase de l'ATR, avec une innocuité et une activité antitumorale démontrées en monothérapie et en association avec plusieurs agents chimiothérapeutiques (y compris le platine, la gemcitabine et les inhibiteurs de la topoisomérase) dans les tumeurs à stress de réplication élevé.

La lurbinectédine est un traitement SCLC de deuxième intention récemment approuvé qui forme des adduits à l'ADN en se liant de manière covalente au sillon mineur de l'ADN qui tue les cellules cancéreuses en inhibant la Pol-II et en causant des dommages à l'ADN

Nous émettons l'hypothèse qu'une combinaison d'inhibition de l'ATR kinase avec la lurbinectédine fournira une option thérapeutique synergique attrayante pour SCLC et HGNEC.

Objectifs principaux:

Phase I : Identifier la dose maximale tolérée (DMT) de lurbinectédine en association avec le berzosertib.

Phase II : Évaluer l'efficacité en termes de taux de réponse clinique d'une combinaison de lurbinectédine et de berzosertib chez des participants précédemment traités avec SCLC et HGNEC.

Admissibilité:

Toutes les phases : Les participants doivent être âgés de plus de 18 ans et avoir un indice de performance (ECOG) inférieur ou égal à 2. Les participants ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie ou subi une intervention chirurgicale majeure dans les 2 semaines et une radiothérapie dans les 24 heures précédant inscription.

Phase I : participants présentant des tumeurs solides histologiquement confirmées et une progression des traitements standard. Les participants atteints d'une maladie évaluable, mais non mesurable seront éligibles pour la phase I.

Phase II : Participants avec confirmation histologique de SCLC ou HGNEC. Les participants doivent avoir une maladie mesurable pour être éligibles à la phase II.

Concevoir:

Il s'agit d'un essai clinique ouvert de phase I/II identifiant la dose maximale tolérée (DMT) de lurbinectédine en association avec le berzosertib dans un essai de phase I, et évaluant l'efficacité en termes de taux de réponse clinique d'une combinaison de lurbinectédine et de berzosertib comme traitement des participants avec SCLC et HGNEC récurrents. Le plafond d'accumulation sera fixé à 75 pour cette étude.

Les participants recevront de la lurbinectédine le jour 1 et du berzosertib les jours 1 et 2, administrés tous les 21 jours (1 cycle), jusqu'à progression de la maladie ou développement d'effets secondaires intolérables.

Le sang, les follicules pileux et la tumeur seront prélevés à différents moments pour soutenir les objectifs exploratoires.

La phase I utilisera une conception standard 3 + 3 pour déterminer la DMT de la combinaison de lurbinectédine et de berzosertib. Avec un maximum de trois niveaux de dose à explorer, il y aura jusqu'à 18 participants traités en phase I.