Лурбинектин с берзосертибом, ингибитором киназы ATR, при мелкоклеточном раке и высокозлокачественном нейроэндокринном раке

Задний план:

Мелкоклеточный рак легкого (SCLC) и нейроэндокринный рак высокой степени злокачественности (HGNEC) являются агрессивными нейроэндокринными видами рака с плохим прогнозом. Несмотря на то, что первоначально оба типа опухоли реагируют на химиотерапию, они быстро рецидивируют и становятся невосприимчивыми к лечению в течение нескольких месяцев.

Стресс репликации является отличительной чертой SCLC, обусловленной онкогенами, которые вызывают быструю и незапланированную пролиферацию (инактивация TP53 и RB1, амплификация MYC и т. д.). HGNECs имеют сходство в морфологии, биологическом поведении с SCLC. Парадигмы лечения в значительной степени аналогичны тем, которые установлены для SCLC.

ATR является основным регулятором реакции на стресс репликации. После активации передача сигналов ATR CHK1 приводит к остановке клеточного цикла и способствует стабилизации и перезапуску вилки репликации.

Ингибирование ATR вызывает стресс репликации и отключает контрольные точки клеточного цикла, что в конечном итоге вызывает митотическую катастрофу и гибель клеток. Многие генотоксические агенты, используемые в настоящее время в терапии рака, также являются мощными индукторами стресса репликации.

Берзосертиб является мощным и селективным ингибитором киназы ATR, с продемонстрированной безопасностью и противоопухолевой активностью в качестве монотерапии и комбинации с несколькими химиотерапевтическими препаратами (включая платину, гемцитабин и ингибиторы топоизомеразы) при опухолях с высоким стрессом репликации.

Лурбинектин — это недавно одобренный препарат второй линии для лечения МРЛ, который образует аддукты ДНК путем ковалентного связывания с малой бороздкой ДНК, которая убивает раковые клетки, ингибируя Pol-II и вызывая повреждение ДНК.

Мы предполагаем, что комбинация ингибирования киназы ATR с лурбинектином обеспечит привлекательный синергетический терапевтический вариант для SCLC и HGNEC.

Основные цели:

Фаза I: определить максимально переносимую дозу (МПД) лурбинектина в комбинации с берзосертибом.

Фаза II: оценить эффективность комбинации лурбинектина и берзосертиба в отношении частоты клинического ответа у ранее получавших лечение участников с SCLC и HGNEC.

Право на участие:

Все этапы: участники должны быть старше или равны 18 годам и иметь статус работоспособности (ECOG) меньше или равный 2. Участники не должны получать химиотерапию или серьезную операцию в течение 2 недель и лучевую терапию в течение 24 часов до зачисление.

Фаза I: участники с гистологически подтвержденными солидными опухолями и прогрессированием на стандартной терапии. Участники с поддающимся оценке, но не поддающимся измерению заболеванием будут иметь право на участие в Фазе I.

Фаза II: Участники с гистологическим подтверждением SCLC или HGNEC. Участники должны иметь поддающееся измерению заболевание, чтобы иметь право на участие в Фазе II.

Дизайн:

Это открытое клиническое исследование фазы I/II, в ходе которого определяется максимально переносимая доза (МПД) лурбинектина в комбинации с берзосертибом в исследовании фазы I и оценивается эффективность комбинации лурбинектина и берзосертиба в отношении частоты клинического ответа. лечение участников с рецидивирующим SCLC и HGNEC. Потолок накопления будет установлен на уровне 75 для этого исследования.

Участники будут получать лурбинектин в 1-й день и берзосертиб в 1-й и 2-й дни, вводимые каждые 21 день (1 цикл), до прогрессирования заболевания или развития непереносимых побочных эффектов.

Кровь, волосяные фолликулы и опухоль будут собираться в различные моменты времени для поддержки исследовательских целей.

На этапе I будет использоваться стандартный план 3 + 3 для определения MTD комбинации лурбинектина и берзосертиба. Поскольку предстоит изучить максимум три уровня доз, на фазе I будет лечиться до 18 участников.