Lurbinectedin 与 Berzosertib，一种用于小细胞癌和高级别神经内分泌癌的 ATR 激酶抑制剂

背景：

小细胞肺癌 (SCLC) 和高级别神经内分泌癌 (HGNEC) 是侵袭性神经内分泌癌，预后较差。 尽管最初对化疗有反应，但两种肿瘤类型都会迅速复发并在几个月内变得难以治疗。

复制应激是 SCLC 的标志，由驱动快速和计划外增殖（TP53 和 RB1 失活、MYC 扩增等）的致癌基因驱动。 HGNECs 与 SCLC 在形态、生物学行为上有相似之处。 治疗范式在很大程度上与为 SCLC 建立的治疗范式相似。

ATR 是复制应激反应的主要调节因子。 激活后，ATR CHK1 信号导致细胞周期停滞并促进复制叉稳定和重启。

ATR 抑制会产生复制压力并使细胞周期检查点失效，最终导致有丝分裂灾难和细胞死亡。 目前用于癌症治疗的许多基因毒剂也是复制应激的有效诱导剂。

Berzosertib 是一种有效的选择性 ATR 激酶抑制剂，在高复制应激肿瘤中作为单一疗法和与多种化疗药物（包括铂、吉西他滨和拓扑异构酶抑制剂）联合使用时已证明具有安全性和抗肿瘤活性。

Lurbinectedin 是最近批准的二线 SCLC 治疗药物，它通过共价结合 DNA 的小沟形成 DNA 加合物，通过抑制 Pol-II 和引起 DNA 损伤来杀死癌细胞

我们假设 ATR 激酶抑制与 lurbinectedin 的组合将为 SCLC 和 HGNEC 提供有吸引力的协同治疗选择。

主要目标：

第一阶段：确定 lurbinectedin 与 berzosertib 联合使用的最大耐受剂量 (MTD)。

II 期：评估 lurbinectedin 和 berzosertib 联合治疗在既往治疗过的 SCLC 和 HGNEC 参与者中的临床反应率方面的疗效。

合格：

所有阶段：参与者必须大于或等于 18 岁且体能状态 (ECOG) 小于或等于 2。参与者不得在 2 周内接受过化疗或大手术，并且在 24 小时内未接受过放疗注册。

第一阶段：经组织学证实为实体瘤且标准疗法进展的参与者。 患有可评估但不可测量疾病的参与者将有资格进入第一阶段。

第二阶段：组织学确认为 SCLC 或 HGNEC 的参与者。 参与者必须患有可测量的疾病才有资格进入 II 期。

设计：

这是一项 I/II 期开放标签临床试验，在 I 期试验中确定 lurbinectedin 与 berzosertib 组合的最大耐受剂量 (MTD)，并评估 lurbinectedin 和 berzosertib 组合的临床反应率方面的疗效复发性 SCLC 和 HGNEC 参与者的治疗。 本研究的应计上限将设置为 75。

参与者将在第 1 天接受 lurbinectedin，在第 1 天和第 2 天接受 berzosertib，每 21 天（1 个周期）给药一次，直到疾病进展或出现无法忍受的副作用。

将在不同时间点收集血液、毛囊和肿瘤，以支持探索目标。

第一阶段将使用标准的 3 + 3 设计来确定 lurbinectedin 和 berzosertib 组合的 MTD。 由于最多可探索三个剂量水平，因此在第一阶段将有多达 18 名参与者接受治疗。