Antidepresivní účinky TS-161 v léčbě rezistentní deprese
Zkoumání antidepresivních účinků antagonisty mGlu2/3 receptoru TS-161 u deprese rezistentní na léčbu
Pozadí:
Velká depresivní porucha (MDD) je běžné, chronické duševní onemocnění. Může trvat týdny až měsíce, než antidepresiva zaberou. Vědci chtějí otestovat nový lék, který by mohl působit rychleji.
Objektivní:
Chcete-li zjistit, zda TS-161 zlepší příznaky deprese u lidí s MDD.
Způsobilost:
Dospělí ve věku 18-65 let s MDD bez psychotických rysů.
Design:
Účastníci budou prověřováni podle samostatného protokolu. Budou mít krevní testy. Vyplní průzkumy o jejich příznacích.
Účastníci budou mít hospitalizaci v NIH. Účast může trvat 12-16 týdnů.
Během první fáze studie budou účastníkům vysazeny psychiatrické léky. Po dobu 2 týdnů budou mít období bez drog.
Během fáze II budou účastníci užívat TS-161 nebo placebo. Budou užívat TS-161 po dobu 3 týdnů a placebo po dobu 3 týdnů. Mezi 3týdenním obdobím budou mít 2–3 týdny, kdy budou bez drog. Během této doby budou mít účastníci také následující testy:
- Rozhovory
- Fyzikální zkoušky
- Psychologické testy a průzkumy o jejich symptomech
- Odběry krve a moči
- Mohou absolvovat testy nálady a myšlení
- MRI (magnetická rezonance): Účastníci budou ležet ve stroji, který pořizuje snímky jejich mozku.
- Funkční MRI: Budou provádět úkoly zobrazené na obrazovce počítače uvnitř skeneru MRI
- MEG (magnetoencefalografie): Účastníci budou ležet a plnit úkoly paměti, pozornosti a myšlení. Kužel spuštěný na jejich hlavě bude zaznamenávat mozkovou aktivitu.
- Elektrokardiogramy pro záznam elektrické aktivity srdce. Elektrody budou umístěny na kůži....
Přehled studie
Postavení
Intervence / Léčba
Detailní popis
OBJEKTIVNÍ
Modulace glutamátergní signalizace se podílí na zlepšení symptomů deprese a souvisejících konstruktů/dimenzí pozorovatelného chování a neurobiologických opatření s léčbou. Současné standardní monoaminergní farmakologické přístupy u velké depresivní poruchy (MDD) se ukázaly být pouze mírně účinné během akutních velkých depresivních epizod (MDE). Systematicky jsme testovali různé glutamátergní modulátory u subjektů s poruchami nálady, abychom vyvinuli lepší terapeutika. Zjistili jsme, že antagonista N-methyl-D-aspartátového receptoru (NMDAR), ketamin, vyvolává rychlé antidepresivní účinky u pacientů s depresí rezistentní na léčbu (TRD u MDD, bipolární porucha) a se sebevražednými myšlenkami. Navzdory vysoké účinnosti má ketamin psychotomimetické účinky a existuje riziko zneužití. Antidepresivní účinky antagonistů receptoru mGlu2/3 si zaslouží pozornost, protože profil antidepresiv v preklinických testech, stejně jako synaptické/neurální buněčné a molekulární mechanismy zapojené do jejich působení, jsou srovnatelné s účinky ketaminu, ale bez vedlejších účinků a zneužívání potenciál ketaminu.
V tomto protokolu se zaměřujeme na vyhodnocení nového glutamátem zprostředkovaného mechanismu spojeného s antidepresivní účinností zacílením na receptor mGlu2/3 pomocí silného a selektivního antagonisty. Očekává se, že zacílení na receptor mGlu2/3 antagonistou, a podobně jako u ketaminu, povede přes presynaptické mechanismy k „nárůstu glutamátu“ s následnou kyselinou alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionovou (AMPA ) aktivace a gama výkon se zvýší, ale bez potenciálních nepříznivých účinků, ke kterým dochází u ketaminu.
Předkládaná studie proof-of-concept (POC) fáze 2 je navržena tak, aby u subjektů s MDD vyhodnotila antidepresivní účinky TS-161, proléčiva silného a selektivního antagonisty receptoru mGlu2/3 TP0178894, který prochází hematoencefalickou bariérou ( BBB). Ve zvířecích modelových testech antidepresivní účinnosti indukoval TS-161 akutní a prodloužené účinky podobné antidepresivu, aniž by vykazoval vedlejší účinky podobné ketaminu, jak bylo určeno chybějícím zvýšením lokomotorické aktivity nebo potenciálem zneužití.
Budeme také hodnotit domnělé neurobiologické mechanismy podílející se na antidepresivní odpovědi na TS-161. Očekáváme, že tento účinek může modulovat přenos glutamátu a zvrátit klinické příznaky deprese. Demonstrace, že antagonista receptoru mGlu2/3 vyvolává antidepresivní účinky bez psychotomimetických vedlejších účinků, by podpořila terapeutickou relevanci receptoru mGlu2/3 a mohla by nasměrovat vývoj nových cílů léků pro léčbu deprese.
STUDIJNÍ POPULACE
Souhlas bude udělen 25 jedincům s velkou depresivní poruchou rezistentní na léčbu (MDD).
DESIGN
Pro tuto studii budou přijati muži a ženy ve věku 18 až 65 let s diagnózou MDD, kteří jsou v současné době v epizodě velké deprese. Tato studie bude sestávat z randomizovaného, dvojitě zaslepeného zkříženého podávání buď antagonistického proléčiva mGlu2/3 receptoru TS-161 (50 až 100 mg/den podávaných perorálně) nebo placeba po dobu 3 týdnů. Studie posoudí účinnost při zlepšování celkové depresivní symptomatologie a snášenlivosti TS-161 u MDD rezistentní na léčbu. Mezi další cíle studie patří zjištění, zda změny výkonu gama získané pomocí magnetoencefalografie (MEG), mozkových neurochemikálií (např. glutamát) získané pomocí magnetické rezonanční spektroskopie (MRS) a periferní měření korelují s účinky léku a/nebo antidepresivní odpovědí na TS-161 u subjektů s MDD rezistentními na léčbu.
VÝSLEDKOVÁ OPATŘENÍ
Primární: Celkové skóre Montgomery-Asbergovy stupnice pro hodnocení deprese (MADRS).
Sekundární: Podíl subjektů dosahujících remise (MADRS=50% snížení od výchozí hodnoty v celkovém skóre MADRS); změna od výchozí hodnoty na Hamiltonově hodnotící škále (HDRS), změna od výchozího stavu na Hamiltonově hodnotící škále úzkosti (HAM-A) a celkové skóre na stupnici Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). Mezi náhradní biomarkery účinku/odezvy léku patří: změny v gama síle měřené pomocí MEG, změny v prefrontálních hladinách glutamátu měřené pomocí 7T 1H-MRS, klidová a na úkol založená funkční konektivita s fMRI, neurokognitivní funkce a změny periferních biologických indexů (neurotrofické faktory regulátory buněčného cyklu/transdukce signálu, neurozánětlivá, neuroendokrinologická opatření a metabolomická a proteomická opatření).
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Carlos A Zarate, M.D.
- Telefonní číslo: (877) 646-3644
- E-mail: moodresearch@mail.nih.gov
Studijní místa
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Spojené státy, 20892
- Nábor
- National Institutes of Health Clinical Center
-
Kontakt:
- For more information at the NIH Clinical Center contact Office of Patient Recruitment (OPR)
- Telefonní číslo: TTY8664111010 800-411-1222
- E-mail: prpl@cc.nih.gov
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
- KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:
Účastníci mohou být způsobilí pro tuto studii, pokud:
- Jsou schopni porozumět studii a mohou poskytnout svůj vlastní souhlas.
- Jsou ochotni podstoupit všechny studijní procedury a jsou k dispozici po celou dobu studia.
- Jsou ve věku 18 až 65 let.
- Trpíte velkou depresivní poruchou.
- Mít současnou epizodu deprese trvající alespoň 4 týdny.
- Schopnost užívat perorální léky.
- Nereagovali jste alespoň na jedno antidepresivum.
- Pro ženy s reprodukčním potenciálem: užívání antikoncepce během studie a další 4 týdny po ukončení studie.
- Pro muže s reprodukčním potenciálem: používání kondomů nebo jiných typů antikoncepce s partnerem během studie a další 3 měsíce po ukončení léčby studovaným lékem.
- Souhlaste s hospitalizací v klinickém centru NIH.
- Během studie se zdržte alkoholu a drog.
KRITÉRIA VYLOUČENÍ:
Účastníci nemusí mít nárok na tuto studii, pokud:
- Užíváte nějaké léky, které by pro vás mohly být nebezpečné pro příjem TS-161 nebo které by mohly narušit výsledky naší studie.
- Byli jste léčeni reverzibilním inhibitorem monoaminooxidázy (jako je fenelzin (Nardil) a tranylcypromin (Parnate)), klozapinem nebo elektrokonvulzivní terapií (ECT) méně než 4 týdny před fází II.
- Byli jste léčeni fluoxetinem, aripiprazolem nebo brexpiprazolem méně než 5 týdnů před fází II.
- Podstoupili jste někdy hlubokou mozkovou stimulaci.
- Užili jste ketamin nebo esketamin k léčbě deprese, ale nereagovali jste.
- Nejsou ochotni po dobu studia přestat podstupovat individuální psychoterapii.
- Jste těhotná nebo plánujete otěhotnět během následujících 12 až 16 týdnů během studie nebo kojíte.
- Máte schizofrenii nebo jinou psychotickou poruchu.
- Měl(a) v posledních 3 měsících významnou závislost na drogách nebo alkoholu nebo je zneužil (s výjimkou nikotinu nebo kofeinu) nebo v současné době užívá nelegální látky.
- Byla jim diagnostikována hraniční nebo antisociální porucha osobnosti.
- Měl poranění hlavy, které způsobilo ztrátu vědomí na více než 5 minut (pro zobrazení mozku).
- Máte zdravotní onemocnění, které by mohlo způsobit, že vaše účast není bezpečná, jako je srdce (včetně onemocnění koronárních tepen, aterosklerotické ischemické mrtvice a fibrilace síní), onemocnění jater, dýchacích cest, krve, imunity nebo ledvin nebo záchvatová porucha, na základě našeho hodnocení.
- Mějte abnormální výsledky testů krve a moči, které provedeme.
- Mít závažné sebevražedné nebo vražedné myšlenky.
- Mít pozitivní test na HIV.
- Pro zobrazování mozku: Mějte v těle kov, který by mohl učinit vyšetření magnetickou rezonancí nebezpečným, jako jsou kardiostimulátory, stimulátory, pumpy, svorky na aneuryzmata, kovové protézy, umělé srdeční chlopně, kochleární implantáty nebo fragmenty šrapnelu, nebo pokud jste byl svářeč nebo kov. pracovníka, protože můžete mít v oku malé kovové úlomky.
- Váží přes 245 liber a nevejde se do skeneru MRI.
- Mít pozitivní nebo suspektní pozitivní test na COVID-19.
- Jste členem personálu NIMH nebo nejbližším rodinným příslušníkem zaměstnance NIMH.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: 1
Jedinci v rameni 1 budou dostávat denně dvojitě zaslepený TS-161 po dobu tří týdnů během testovacího zasedání 1 a denně dvojitě zaslepené placebo po dobu tří týdnů během testovacího zasedání 2.
|
Ovládací zásah ramen 1 a 2
Experimentální intervence ramene 1 a 2
|
|
Experimentální: 2
Jedinci v rameni 2 budou dostávat denně dvojitě zaslepené placebo po dobu tří týdnů během testovacího zasedání 1 a denně dvojitě zaslepený TS-161 po dobu tří týdnů během testovacího zasedání 2.
|
Ovládací zásah ramen 1 a 2
Experimentální intervence ramene 1 a 2
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna od výchozí hodnoty na celkových skóre Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS).
Časové okno: Základní stav, den 21
|
Klinická hodnotící stupnice deprese
|
Základní stav, den 21
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Podíl účastníků v remisi (definovaný jako celkové skóre MADRS = 10)
Časové okno: Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7, 14 a 21, na testovací sezení.
|
Klinická hodnotící stupnice deprese
|
Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7, 14 a 21, na testovací sezení.
|
|
Podíl účastníků dosahujících odezvy (definovaný jako >/=50% snížení od výchozí hodnoty v celkovém skóre MADRS).
Časové okno: Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7, 14 a 21, na testovací sezení.
|
Klinická hodnotící stupnice deprese
|
Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7, 14 a 21, na testovací sezení.
|
|
Incidence AEs a celkové skóre pomocí Clinician Administered Dissociative States Scale (CADSS), Young Mania Rating Scale (YMRS), Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), vitálních funkcí, změn v klinických laboratorních hodnoceních a EKG.
Časové okno: Ve specifických časových bodech v rámci každého léčebného stavu uvedeného v protokolu.
|
Měření a hodnocení hodnotí různé aspekty klinického stavu, nežádoucí příhody a symptomy nálady a úzkosti
|
Ve specifických časových bodech v rámci každého léčebného stavu uvedeného v protokolu.
|
|
Gama výkon měřený přes MEG
Časové okno: Výchozí stav, 120 minut po dávce, den 21
|
Měření hladiny glutamátu a glutaminu
|
Výchozí stav, 120 minut po dávce, den 21
|
|
Změny aktivity ve frontolimbickém okruhu
Časové okno: Výchozí stav, 240 minut po dávce, den 21
|
fMRI se používá k měření frontolimbických obvodů
|
Výchozí stav, 240 minut po dávce, den 21
|
|
Změna od základní hodnoty na stupnici HDRS, HAM-A, PANAS, Snaith Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) a Temporal Experience of Pleasure Scale (TEPS).
Časové okno: Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7, 14 a 21, na testovací sezení.
|
Klinické hodnotící stupnice nálady, úzkosti a anhedonie.
|
Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7, 14 a 21, na testovací sezení.
|
|
Změna od výchozí hodnoty celkového skóre MADRS
Časové okno: Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7 a 14, na testovací relaci.
|
Klinická hodnotící stupnice deprese
|
Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7 a 14, na testovací relaci.
|
|
Změna od výchozí hodnoty na položce 10 (suicidality) MADRS a celkové skóre na C-SSRS a na stupnici pro sebevražedné myšlenky (SSI).
Časové okno: Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7, 14 a 21, na testovací sezení.
|
Klinická hodnocení suicidality
|
Výchozí stav, 230 minut po podání léku a dny 1, 2, 3, 7, 14 a 21, na testovací sezení.
|
|
[1]H-MRS koreluje se změnami ve skóre MADRS
Časové okno: Výchozí stav, 240 minut po podání léku, den 21, na testovací relaci
|
MADRS: Klinická hodnotící stupnice deprese; MRS: Měření hladiny glutamátu a glutaminu
|
Výchozí stav, 240 minut po podání léku, den 21, na testovací relaci
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Carlos A Zarate, M.D., National Institute of Mental Health (NIMH)
Publikace a užitečné odkazy
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 10000101
- 000101-M
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- MÍZA
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .