Efeitos antidepressivos do TS-161 na depressão resistente ao tratamento

OBJETIVO

A modulação da sinalização glutamatérgica está implicada na melhora dos sintomas depressivos e construções/dimensões relacionadas do comportamento observável e medidas neurobiológicas com o tratamento. As abordagens farmacológicas monoaminérgicas padrão atuais para transtorno depressivo maior (MDD) provaram ser apenas modestamente eficazes durante episódios depressivos maiores (MDEs) agudos. Testamos sistematicamente diferentes moduladores glutamatérgicos em indivíduos com transtornos do humor, a fim de desenvolver uma terapêutica melhorada. Descobrimos que o antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR), cetamina, produz efeitos antidepressivos rápidos em pacientes com depressão resistente ao tratamento (TRD em MDD, transtorno bipolar) e em ideação suicida. No entanto, apesar de ser altamente eficaz, a cetamina produz efeitos psicotomiméticos e apresenta risco de abuso. Os efeitos antidepressivos dos antagonistas dos receptores mGlu2/3 são dignos de investigação, uma vez que o perfil antidepressivo em ensaios pré-clínicos, bem como os mecanismos sinápticos/neurais celulares e moleculares envolvidos em suas ações são comparáveis ​​aos da cetamina, mas sem os efeitos colaterais e abuso potencial da cetamina.

No presente protocolo, pretendemos avaliar um novo mecanismo mediado por glutamato associado à eficácia antidepressiva, visando o receptor mGlu2/3 com um antagonista potente e seletivo. Prevê-se que o direcionamento do receptor mGlu2/3 com um antagonista, e semelhante à cetamina, resulte por meio de mecanismos pré-sinápticos em um "surto de glutamato" com subsequente ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA ) a ativação e a potência gama aumentam, mas sem efeitos adversos potenciais que ocorrem com a cetamina.

O presente estudo de prova de conceito (POC) de Fase 2 é projetado para avaliar em indivíduos com MDD, os efeitos antidepressivos do TS-161, o pró-fármaco de um potente e seletivo antagonista do receptor mGlu2/3 TP0178894 que atravessa a barreira hematoencefálica ( BBB). Em ensaios de modelo animal de eficácia antidepressiva, TS-161 induziu efeitos agudos e prolongados do tipo antidepressivo sem exibir efeitos colaterais semelhantes à cetamina, conforme determinado pela falta de aumento na atividade locomotora ou potencial de abuso.

Também avaliaremos os supostos mecanismos neurobiológicos envolvidos na resposta antidepressiva ao TS-161. Esperamos que esse efeito possa modular a transmissão do glutamato e reverter os sintomas clínicos da depressão. A demonstração de que um antagonista do receptor mGlu2/3 produz efeitos antidepressivos sem efeitos colaterais psicotomiméticos apoiaria a relevância terapêutica do receptor mGlu2/3 e poderia direcionar o desenvolvimento de novos alvos de drogas para o tratamento da depressão.

POPULAÇÃO DE ESTUDO

Vinte e cinco indivíduos com transtorno depressivo maior resistente ao tratamento (MDD) serão consentidos.

PROJETO

Indivíduos do sexo masculino e feminino, com idades entre 18 e 65 anos, com diagnóstico de TDM, atualmente em um episódio de depressão maior, serão recrutados para este estudo. Este estudo consistirá em uma administração cruzada randomizada, duplo-cega do pró-fármaco antagonista do receptor mGlu2/3 TS-161 (50 a 100 mg/dia administrado oralmente) ou placebo por 3 semanas. O estudo avaliará a eficácia em melhorar a sintomatologia depressiva geral e a tolerabilidade do TS-161 em MDD resistente ao tratamento. Outros objetivos do estudo incluem determinar se as mudanças na potência gama obtidas por meio de magnetoencefalografia (MEG), neuroquímicos cerebrais (por exemplo, glutamato) obtido por meio de espectroscopia de ressonância magnética (MRS) e medidas periféricas correlacionadas com efeitos de drogas e/ou resposta antidepressiva a TS-161 em indivíduos com MDD resistente ao tratamento.

MEDIDAS DE RESULTADO

Primária: Pontuação total da Escala de Avaliação da Depressão de Montgomery-Asberg (MADRS).

Secundário: Proporção de indivíduos que atingiram a remissão (MADRS = redução de 50% da linha de base na pontuação total do MADRS); alteração da linha de base na Escala de Avaliação de Hamilton (HDRS), alteração da linha de base na Escala de Avaliação de Ansiedade de Hamilton (HAM-A) e pontuações totais da Escala de Avaliação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS). Os biomarcadores substitutos do efeito/resposta da droga incluem: alterações na potência gama medida com MEG, alterações nos níveis de glutamato pré-frontal medidos com 7T 1H-MRS, conectividade funcional baseada em repouso e tarefa com fMRI, funcionamento neurocognitivo e alterações nos índices biológicos periféricos (fatores neurotróficos , reguladores do ciclo celular/transdução de sinal, medidas neuroinflamatórias, neuroendocrinológicas e medidas metabolômicas e proteômicas).