Antidepressive virkninger af TS-161 i behandlingsresistent depression

OBJEKTIV

Modulation af glutamatergisk signalering er impliceret i forbedring af depressive symptomer og relaterede konstruktioner/dimensioner af observerbar adfærd og neurobiologiske foranstaltninger med behandling. Nuværende standard monoaminerge farmakologiske tilgange til svær depressiv lidelse (MDD) har vist sig kun at være beskeden effektiv under akutte svære depressive episoder (MDE'er). Vi har systematisk testet forskellige glutamaterge modulatorer hos personer med humørforstyrrelser for at udvikle forbedret behandling. Vi fandt, at N-methyl-D-aspartat receptor (NMDAR) antagonisten, ketamin, frembringer hurtige antidepressive virkninger hos patienter med behandlingsresistent depression (TRD i MDD, bipolar lidelse) og i selvmordstanker. Men på trods af at det er meget effektivt, producerer ketamin psykotomimetiske virkninger og har risiko for misbrug. De antidepressive virkninger af mGlu2/3-receptorantagonister er værd at forfølge, da den antidepressive profil i prækliniske assays såvel som de synaptiske/neurale cellulære og molekylære mekanismer involveret i deres handlinger er sammenlignelige med ketamins, men uden bivirkninger og misbrug potentiale for ketamin.

I den nuværende protokol sigter vi mod at evaluere en ny glutamat-medieret mekanisme forbundet med antidepressiv effekt ved at målrette mGlu2/3-receptoren med en potent og selektiv antagonist. Målretning af mGlu2/3-receptoren med en antagonist forventes, og i lighed med ketamin, at via præsynaptiske mekanismer resultere i en "glutamatstigning" med efterfølgende alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsyre (AMPA) ) aktivering og gammastyrke øges, men uden potentielle negative virkninger, der opstår med ketamin.

Det nuværende fase 2 proof-of-concept (POC)-studie er designet til at evaluere de antidepressive virkninger af TS-161 hos forsøgspersoner med MDD, prodruget af en potent og selektiv mGlu2/3-receptorantagonist TP0178894, der krydser blod-hjernebarrieren ( BBB). I dyremodelassays af antidepressiv effektivitet inducerede TS-161 akutte og forlængede antidepressiv-lignende virkninger uden at udvise ketaminlignende bivirkninger som bestemt af manglen på stigning i lokomotorisk aktivitet eller misbrugspotentiale.

Vi vil også evaluere de formodede neurobiologiske mekanismer involveret i det antidepressive respons på TS-161. Vi forventer, at denne effekt kan modulere glutamattransmission og vende de kliniske symptomer på depression. Påvisningen af, at en mGlu2/3-receptorantagonist frembringer antidepressive virkninger uden psykotomimetiske bivirkninger, ville understøtte den terapeutiske relevans af mGlu2/3-receptoren og kunne styre udviklingen af ​​nye lægemiddelmål til behandling af depression.

STUDIEBEFOLKNING

Femogtyve personer med behandlingsresistent svær depressiv lidelse (MDD) vil få samtykke.

DESIGN

Mandlige og kvindelige forsøgspersoner i alderen 18 til 65 år med en diagnose af MDD, som i øjeblikket er i en episode med svær depression, vil blive rekrutteret til denne undersøgelse. Denne undersøgelse vil bestå af en randomiseret, dobbeltblind crossover-administration af enten mGlu2/3-receptorantagonist-prodruget TS-161 (50 til 100 mg/dag givet oralt) eller placebo i 3 uger. Undersøgelsen vil vurdere effektiviteten til at forbedre overordnet depressiv symptomatologi og tolerabilitet af TS-161 ved behandlingsresistent MDD. Andre formål med undersøgelsen omfatter at bestemme, om ændringer i gammastyrke opnået via magnetoencefalografi (MEG), hjerneneurokemikalier (f.eks. glutamat) opnået via magnetisk resonansspektroskopi (MRS), og perifere mål korrelerer med lægemiddeleffekter og/eller antidepressiv respons på TS-161 hos personer med behandlingsresistent MDD.

RESULTATMÅL

Primær: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) samlet score.

Sekundær: Andel af forsøgspersoner, der opnår remission (MADRS=50 % reduktion fra baseline i MADRS totalscore); ændring fra baseline på Hamilton Rating Scale (HDRS), ændring fra baseline i Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) og Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) samlede score. Surrogatbiomarkører for lægemiddeleffekt/respons omfatter: ændringer i gammastyrke målt med MEG, ændringer i præfrontale glutamatniveauer målt med 7T 1H-MRS, hvile- og opgavebaseret funktionel forbindelse med fMRI, neurokognitiv funktion og ændringer i perifere biologiske indekser (neurotrofiske faktorer) , cellecyklus/signaltransduktionsregulatorer, neuroinflammatoriske, neuroendokrinologiske målinger og metabolomiske og proteomiske mål).