Effets antidépresseurs du TS-161 dans la dépression résistante au traitement

OBJECTIF

La modulation de la signalisation glutamatergique est impliquée dans l'amélioration des symptômes dépressifs et des constructions/dimensions associées du comportement observable et des mesures neurobiologiques avec le traitement. Les approches pharmacologiques monoaminergiques standard actuelles pour le trouble dépressif majeur (TDM) se sont avérées seulement modestement efficaces pendant les épisodes dépressifs majeurs aigus (MDE). Nous avons systématiquement testé différents modulateurs glutamatergiques chez des sujets souffrant de troubles de l'humeur afin de développer des thérapeutiques améliorées. Nous avons constaté que l'antagoniste du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDAR), la kétamine, produit des effets antidépresseurs rapides chez les patients souffrant de dépression résistante au traitement (TRD dans le TDM, trouble bipolaire) et d'idées suicidaires. Cependant, bien qu'elle soit très efficace, la kétamine produit des effets psychotomimétiques et présente un risque d'abus. Les effets antidépresseurs des antagonistes des récepteurs mGlu2/3 méritent d'être poursuivis, puisque le profil antidépresseur dans les essais précliniques ainsi que les mécanismes cellulaires et moléculaires synaptiques/neuraux impliqués dans leurs actions sont comparables à ceux de la kétamine, mais sans les effets secondaires et les abus. potentiel de la kétamine.

Dans le présent protocole, nous visons à évaluer un nouveau mécanisme médié par le glutamate associé à l'efficacité des antidépresseurs en ciblant le récepteur mGlu2/3 avec un antagoniste puissant et sélectif. Le ciblage du récepteur mGlu2 / 3 avec un antagoniste devrait, et similaire à la kétamine, entraîner via des mécanismes pré-synaptiques une «poussée de glutamate» avec l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA ) l'activation et la puissance gamma augmentent mais sans les effets indésirables potentiels qui se produisent avec la kétamine.

La présente étude de preuve de concept (POC) de phase 2 est conçue pour évaluer chez les sujets atteints de TDM, les effets antidépresseurs du TS-161, le promédicament d'un antagoniste puissant et sélectif des récepteurs mGlu2/3 TP0178894 qui traverse la barrière hémato-encéphalique ( BBB). Dans des essais sur des modèles animaux d'efficacité antidépressive, le TS-161 a induit des effets aigus et prolongés de type antidépresseur sans présenter d'effets secondaires de type kétamine, comme déterminé par l'absence d'augmentation de l'activité locomotrice ou du potentiel d'abus.

Nous évaluerons également les mécanismes neurobiologiques putatifs impliqués dans la réponse antidépressive au TS-161. Nous nous attendons à ce que cet effet puisse moduler la transmission du glutamate et inverser les symptômes cliniques de la dépression. La démonstration qu'un antagoniste du récepteur mGlu2/3 produit des effets antidépresseurs sans effets secondaires psychotomimétiques soutiendrait la pertinence thérapeutique du récepteur mGlu2/3 et pourrait orienter le développement de nouvelles cibles médicamenteuses pour le traitement de la dépression.

POPULATION ÉTUDIÉE

Vingt-cinq personnes atteintes d'un trouble dépressif majeur (TDM) résistant au traitement seront autorisées.

MOTIF

Des sujets masculins et féminins, âgés de 18 à 65 ans, avec un diagnostic de TDM, actuellement dans un épisode de dépression majeure, seront recrutés pour cette étude. Cette étude consistera en une administration croisée randomisée en double aveugle soit du promédicament antagoniste des récepteurs mGlu2/3 TS-161 (50 à 100 mg/jour administré par voie orale) soit d'un placebo pendant 3 semaines. L'étude évaluera l'efficacité dans l'amélioration de la symptomatologie dépressive globale et la tolérabilité du TS-161 dans le TDM résistant au traitement. Les autres objectifs de l'étude consistent à déterminer si les changements de puissance gamma obtenus par magnétoencéphalographie (MEG), les neurochimiques cérébraux (par ex. glutamate) obtenu par spectroscopie par résonance magnétique (MRS), et les mesures périphériques sont en corrélation avec les effets médicamenteux et/ou la réponse antidépressive au TS-161 chez les sujets atteints de TDM résistant au traitement.

MESURES DES RÉSULTATS

Primaire : score total sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS).

Secondaire : proportion de sujets obtenant une rémission (MADRS = réduction de 50 % par rapport à la ligne de base du score total MADRS) ; changement par rapport au départ sur l'échelle d'évaluation de Hamilton (HDRS), changement par rapport au départ sur l'échelle d'évaluation de l'anxiété de Hamilton (HAM-A) et les scores totaux de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS). Les biomarqueurs de substitution de l'effet/de la réponse aux médicaments comprennent : les modifications de la puissance gamma mesurées avec le MEG, les modifications des niveaux de glutamate préfrontal mesurés avec 7T 1H-MRS, la connectivité fonctionnelle au repos et basée sur les tâches avec l'IRMf, le fonctionnement neurocognitif et les modifications des indices biologiques périphériques (facteurs neurotrophiques , régulateurs du cycle cellulaire/transduction du signal, mesures neuroinflammatoires, neuroendocrinologiques et mesures métabolomique et protéomique).