Effetti antidepressivi di TS-161 nella depressione resistente al trattamento

OBBIETTIVO

La modulazione della segnalazione glutamatergica è implicata nel miglioramento dei sintomi depressivi e dei relativi costrutti/dimensioni del comportamento osservabile e delle misure neurobiologiche con il trattamento. Gli attuali approcci farmacologici monoaminergici standard per il disturbo depressivo maggiore (MDD) si sono dimostrati solo modestamente efficaci durante gli episodi depressivi maggiori acuti (MDE). Abbiamo sistematicamente testato diversi modulatori glutamatergici in soggetti con disturbi dell'umore al fine di sviluppare terapie migliori. Abbiamo scoperto che l'antagonista del recettore N-metil-D-aspartato (NMDAR), la ketamina, produce rapidi effetti antidepressivi nei pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD in MDD, disturbo bipolare) e nell'ideazione suicidaria. Tuttavia, pur essendo altamente efficace, la ketamina produce effetti psicotomimetici e presenta il rischio di abuso. Gli effetti antidepressivi degli antagonisti del recettore mGlu2/3 sono degni di essere perseguiti, poiché il profilo antidepressivo nei test preclinici così come i meccanismi cellulari e molecolari sinaptici/neurali coinvolti nelle loro azioni sono paragonabili a quelli della ketamina, ma senza gli effetti collaterali e l'abuso potenziale della ketamina.

Nel presente protocollo, miriamo a valutare un nuovo meccanismo mediato dal glutammato associato all'efficacia antidepressiva prendendo di mira il recettore mGlu2/3 con un antagonista potente e selettivo. Si prevede che il targeting del recettore mGlu2/3 con un antagonista, e analogamente alla ketamina, risulterà attraverso meccanismi presinaptici in un "aumento del glutammato" con successivo acido alfa-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazolopropionico (AMPA ) l'attivazione e la potenza gamma aumentano ma senza potenziali effetti avversi che si verificano con la ketamina.

Il presente studio di fase 2 proof-of-concept (POC) è progettato per valutare in soggetti con MDD, gli effetti antidepressivi di TS-161, il profarmaco di un potente e selettivo antagonista del recettore mGlu2/3 TP0178894 che attraversa la barriera ematoencefalica ( BBB). Nei test su modelli animali di efficacia antidepressiva, TS-161 ha indotto effetti simili agli antidepressivi acuti e prolungati senza mostrare effetti collaterali simili alla ketamina come determinato dalla mancanza di aumento dell'attività locomotoria o potenziale di abuso.

Valuteremo anche i presunti meccanismi neurobiologici coinvolti nella risposta antidepressiva a TS-161. Ci aspettiamo che questo effetto possa modulare la trasmissione del glutammato e invertire i sintomi clinici della depressione. La dimostrazione che un antagonista del recettore mGlu2/3 produce effetti antidepressivi senza effetti collaterali psicotomimetici sosterrebbe la rilevanza terapeutica del recettore mGlu2/3 e potrebbe dirigere lo sviluppo di nuovi bersagli farmacologici per il trattamento della depressione.

POPOLAZIONE DI STUDIO

Saranno acconsentite venticinque persone con disturbo depressivo maggiore (MDD) resistente al trattamento.

DISEGNO

Per questo studio verranno reclutati soggetti di sesso maschile e femminile, di età compresa tra 18 e 65 anni, con una diagnosi di MDD, attualmente in un episodio di depressione maggiore. Questo studio consisterà in una somministrazione incrociata randomizzata, in doppio cieco, del profarmaco antagonista del recettore mGlu2/3 TS-161 (da 50 a 100 mg/giorno somministrato per via orale) o del placebo per 3 settimane. Lo studio valuterà l'efficacia nel migliorare la sintomatologia depressiva complessiva e la tollerabilità di TS-161 nel MDD resistente al trattamento. Altri obiettivi dello studio includono determinare se i cambiamenti nella potenza gamma ottenuti tramite magnetoencefalografia (MEG), sostanze neurochimiche cerebrali (ad es. glutammato) ottenuto tramite spettroscopia di risonanza magnetica (MRS) e le misure periferiche correlano con gli effetti del farmaco e/o la risposta antidepressiva a TS-161 in soggetti con MDD resistente al trattamento.

MISURE DI RISULTATO

Primario: punteggio totale della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS).

Secondario: percentuale di soggetti che hanno ottenuto la remissione (MADRS=riduzione del 50% rispetto al basale nel punteggio totale MADRS); variazione rispetto al basale sulla Hamilton Rating Scale (HDRS), variazione rispetto al basale nella Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) e punteggi totali della Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS). I biomarcatori surrogati dell'effetto/risposta del farmaco includono: cambiamenti nella potenza gamma misurata con MEG, cambiamenti nei livelli di glutammato prefrontale misurati con 7T 1H-MRS, connettività funzionale basata su attività e riposo con fMRI, funzionamento neurocognitivo e cambiamenti negli indici biologici periferici (fattori neurotrofici , regolatori della trasduzione del ciclo cellulare/segnale, misure neuroinfiammatorie, neuroendocrinologiche e misure metabolomiche e proteomiche).