Antidepressiva effekter av TS-161 vid behandlingsresistent depression

MÅL

Modulering av glutamatergisk signalering är inblandad i förbättring av depressiva symtom och relaterade konstruktioner/dimensioner av observerbart beteende och neurobiologiska åtgärder med behandling. Nuvarande standard monoaminerga farmakologiska tillvägagångssätt för major depressive disorder (MDD) har visat sig vara endast måttligt effektiva under akuta major depressiva episoder (MDEs). Vi har systematiskt testat olika glutamaterga modulatorer hos personer med humörstörningar för att utveckla förbättrad behandling. Vi fann att N-metyl-D-aspartatreceptorantagonisten (NMDAR), ketamin, ger snabba antidepressiva effekter hos patienter med behandlingsresistent depression (TRD vid MDD, bipolär sjukdom) och vid självmordstankar. Men trots att det är mycket effektivt, producerar ketamin psykotomimetiska effekter och riskerar att missbrukas. De antidepressiva effekterna av mGlu2/3-receptorantagonister är värda att eftersträva, eftersom den antidepressiva profilen i prekliniska analyser såväl som de synaptiska/neurala cellulära och molekylära mekanismerna som är involverade i deras verkan är jämförbara med ketamins, men utan biverkningar och missbruk. potentialen hos ketamin.

I det nuvarande protokollet syftar vi till att utvärdera en ny glutamatmedierad mekanism associerad med antidepressiv effekt genom att rikta in mGlu2/3-receptorn med en potent och selektiv antagonist. Att rikta in mGlu2/3-receptorn med en antagonist förväntas, och liknande ketamin, via presynaptiska mekanismer resultera i en "glutamatsvall" med efterföljande alfa-amino-3-hydroxi-5-metyl-4-isoxazolpropionsyra (AMPA) ) aktivering och gammakraft ökar men utan potentiella negativa effekter som uppstår med ketamin.

Den aktuella fas 2 proof-of-concept-studien (POC) är utformad för att utvärdera de antidepressiva effekterna av TS-161 hos patienter med MDD, prodrugen till en potent och selektiv mGlu2/3-receptorantagonist TP0178894 som passerar blod-hjärnbarriären ( BBB). I djurmodellanalyser av antidepressiv effekt, inducerade TS-161 akuta och förlängda antidepressiva liknande effekter utan att uppvisa ketaminliknande biverkningar som bestämts av avsaknaden av ökning av rörelseaktivitet eller missbrukspotential.

Vi kommer också att utvärdera de förmodade neurobiologiska mekanismerna som är involverade i det antidepressiva svaret på TS-161. Vi förväntar oss att denna effekt kan modulera glutamatöverföring och vända de kliniska symptomen på depression. Demonstrationen att en mGlu2/3-receptorantagonist ger antidepressiva effekter utan psykotomimetiska biverkningar skulle stödja den terapeutiska relevansen av mGlu2/3-receptorn och skulle kunna styra utvecklingen av nya läkemedelsmål för behandling av depression.

STUDERA BEFOLKNING

Tjugofem individer med behandlingsresistent egentlig depression (MDD) kommer att samtyckas.

DESIGN

Manliga och kvinnliga försökspersoner i åldrarna 18 till 65 år, med diagnosen MDD, som för närvarande befinner sig i en episod av allvarlig depression, kommer att rekryteras till denna studie. Denna studie kommer att bestå av en randomiserad, dubbelblind korsad administrering av antingen mGlu2/3-receptorantagonisten prodrug TS-161 (50 till 100 mg/dag ges oralt) eller placebo under 3 veckor. Studien kommer att bedöma effektiviteten för att förbättra övergripande depressiv symtomatologi och tolerabilitet av TS-161 vid behandlingsresistent MDD. Andra syften med studien inkluderar att avgöra om förändringar i gammakraft erhållna via magnetoencefalografi (MEG), neurokemikalier i hjärnan (t.ex. glutamat) som erhålls via magnetisk resonansspektroskopi (MRS), och perifera mätningar korrelerar med läkemedelseffekter och/eller antidepressivt svar på TS-161 hos patienter med behandlingsresistent MDD.

UTFALLSMÅTT

Primär: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) totalpoäng.

Sekundärt: Andel försökspersoner som uppnår remission (MADRS=50 % minskning från baslinjen i MADRS totalpoäng); förändring från baslinjen på Hamilton Rating Scale (HDRS), förändring från baslinjen i Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) och Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) totalpoäng. Surrogatbiomarkörer för läkemedelseffekt/respons inkluderar: förändringar i gammastyrka mätt med MEG, förändringar i prefrontala glutamatnivåer mätta med 7T 1H-MRS, vila och uppgiftsbaserad funktionell anslutning med fMRI, neurokognitiv funktion och förändringar i perifera biologiska index (neurotrofiska faktorer). regulatorer för cellcykel/signaltransduktion, neuroinflammatoriska, neuroendokrinologiska åtgärder och metabolomiska och proteomiska åtgärder).