A TS-161 antidepresszáns hatásai a kezelésrezisztens depresszióban

CÉLKITŰZÉS

A glutamáterg jelátvitel modulálása szerepet játszik a depressziós tünetek, valamint a megfigyelhető viselkedés és a kezeléssel végzett neurobiológiai intézkedések kapcsolódó konstrukciói/dimenziói javulásával. A major depressziós rendellenesség (MDD) jelenlegi standard monoaminerg farmakológiai megközelítései csak mérsékelten hatásosnak bizonyultak akut major depressziós epizódok (MDE) során. Szisztematikusan teszteltük a különböző glutamáterg modulátorokat hangulati zavarokkal küzdő alanyokon, hogy jobb terápiát fejlesszünk ki. Megállapítottuk, hogy az N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR) antagonista, a ketamin gyors antidepresszáns hatást fejt ki kezelésre rezisztens depresszióban (MDD, bipoláris zavar esetén TRD) és öngyilkossági gondolatokban szenvedő betegeknél. Annak ellenére azonban, hogy rendkívül hatékony, a ketamin pszichotomimetikus hatásokat fejt ki, és fennáll a visszaélés veszélye. Az mGlu2/3 receptor antagonisták antidepresszáns hatásaival érdemes foglalkozni, mivel a preklinikai vizsgálatokban az antidepresszáns profil, valamint a hatásukban szerepet játszó szinaptikus/neurális sejt- és molekuláris mechanizmusok hasonlóak a ketaminéhoz, de mellékhatások és visszaélés nélkül. a ketamin potenciálja.

Jelen protokollban egy új, glutamát által közvetített mechanizmust kívánunk kiértékelni, amely az antidepresszánsok hatékonyságához kapcsolódik az mGlu2/3 receptor megcélzásával egy erős és szelektív antagonistával. Az mGlu2/3 receptor antagonistával történő megcélzása várhatóan preszinaptikus mechanizmusokon keresztül "glutamáthullámot" eredményez, és ezt követően alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-izoxazol-propionsav (AMPA) ) az aktiválás és a gamma-erő növekszik, de a ketaminnal fellépő lehetséges káros hatások nélkül.

A jelenlegi 2. fázisú koncepcióbizonyítási (POC) vizsgálat célja, hogy MDD-ben szenvedő alanyokon értékelje a TS-161 antidepresszáns hatását, amely egy erős és szelektív mGlu2/3 receptor antagonista TP0178894 prodrugja, amely átjut a vér-agy gáton. BBB). Az antidepresszáns hatékonyságának állatmodell-vizsgálataiban a TS-161 akut és elhúzódó antidepresszáns-szerű hatásokat váltott ki anélkül, hogy ketamin-szerű mellékhatásokat mutatott volna, amint azt a mozgásszervi aktivitás növekedésének hiánya vagy az abúzus potenciálja határozta meg.

Ezenkívül értékelni fogjuk a TS-161-re adott antidepresszáns válaszban szerepet játszó feltételezett neurobiológiai mechanizmusokat is. Arra számítunk, hogy ez a hatás módosíthatja a glutamát átvitelt és visszafordíthatja a depresszió klinikai tüneteit. Annak bizonyítása, hogy egy mGlu2/3 receptor antagonista antidepresszáns hatást fejt ki pszichotomimetikus mellékhatások nélkül, alátámasztja az mGlu2/3 receptor terápiás jelentőségét, és irányíthatja új gyógyszercélpontok kifejlesztését a depresszió kezelésére.

TANULMÁNYOSSÁG

Huszonöt, kezelésre rezisztens major depresszív zavarban (MDD) szenvedő személy beleegyezését kapja.

TERVEZÉS

Ebbe a vizsgálatba 18 és 65 év közötti, MDD-vel diagnosztizált, jelenleg súlyos depressziós epizódban szenvedő férfi és női alanyokat vesznek fel. Ez a vizsgálat az mGlu2/3 receptor antagonista prodrug, a TS-161 (50-100 mg/nap orálisan) vagy placebo randomizált, kettős vak keresztezéséből áll majd 3 héten keresztül. A tanulmány értékelni fogja a TS-161 általános depressziós tünetegyüttesének és tolerálhatóságának javításának hatékonyságát kezelésre rezisztens MDD-ben. A tanulmány további céljai közé tartozik annak meghatározása, hogy a gamma-teljesítményben bekövetkezett változások a magnetoencephalográfiával (MEG), agyi neurokémiai anyagokkal (pl. glutamát) mágneses rezonancia spektroszkópiával (MRS) nyertük, és a perifériás mérések korrelálnak a gyógyszerhatásokkal és/vagy a TS-161-re adott antidepresszáns válaszokkal a kezelésre rezisztens MDD-ben szenvedő alanyoknál.

EREDMÉNYEK

Elsődleges: Montgomery-Asberg Depresszió Értékelő Skála (MADRS) összpontszáma.

Másodlagos: A remissziót elérő alanyok aránya (MADRS=50%-os csökkenés a kiindulási értékhez képest a MADRS összpontszámában); változás az alapvonalhoz képest a Hamilton Rating Scale (HDRS), változás az alapvonalhoz képest a Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) és a Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) összpontszáma. A gyógyszerhatás/válasz helyettesítő biomarkerei a következők: a MEG-gel mért gamma-teljesítmény változásai, a 7T 1H-MRS-sel mért prefrontális glutamátszintek változásai, az fMRI-vel nyugalmi és feladatalapú funkcionális kapcsolódás, a neurokognitív működés és a perifériás biológiai indexek változásai (neurotróf faktorok). , sejtciklus/jelátvitel szabályozók, neuroinflammatorikus, neuroendokrinológiai intézkedések, valamint metabolomikus és proteomikai intézkedések).