TS-161:n masennuslääkevaikutukset hoitoresistentissä masennuksessa

TAVOITE

Glutamatergisen signaloinnin modulointi liittyy masennusoireiden ja niihin liittyvien havaittavissa olevan käyttäytymisen rakenteiden/ulottuvuuksien ja neurobiologisten mittausten paranemiseen hoidon yhteydessä. Nykyiset standardit monoaminergiset farmakologiset lähestymistavat vakavaan masennushäiriöön (MDD) ovat osoittautuneet vain vaatimattomasti tehokkaiksi akuuttien vakavien masennusjaksojen (MDE) aikana. Olemme systemaattisesti testanneet erilaisia ​​glutamatergisiä modulaattoreita mielialahäiriöistä kärsivillä koehenkilöillä kehittääksemme parempia terapioita. Havaitsimme, että N-metyyli-D-aspartaattireseptorin (NMDAR) antagonisti, ketamiini, tuottaa nopeita masennuslääkkeitä potilailla, joilla on hoitoresistentti masennus (TRD in MDD, kaksisuuntainen mielialahäiriö) ja itsemurha-ajatuksia. Huolimatta siitä, että ketamiini on erittäin tehokas, sillä on psykotomimeettisia vaikutuksia ja sillä on väärinkäytön riski. mGlu2/3-reseptoriantagonistien masennusta ehkäisevät vaikutukset ovat etsimisen arvoisia, koska masennuslääkeprofiili prekliinisissä määrityksissä sekä niiden toimintaan liittyvät synaptiset/hermosolut ja molekyylimekanismit ovat verrattavissa ketamiinin vastaaviin, mutta ilman sivuvaikutuksia ja väärinkäyttöä. ketamiinin potentiaalia.

Tässä protokollassa pyrimme arvioimaan uutta glutamaattivälitteistä mekanismia, joka liittyy masennuslääketehoon kohdistamalla mGlu2/3-reseptori tehokkaalla ja selektiivisellä antagonistilla. mGlu2/3-reseptorin kohdistamisen antagonistilla odotetaan johtavan presynaptisten mekanismien kautta "glutamaatin nousuun" ja sitä seuraavan alfa-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihapon (AMPA) kanssa. ) aktivaatio ja gammateho lisääntyvät, mutta ilman ketamiinin mahdollisia haittavaikutuksia.

Tämä vaiheen 2 proof-of-concept (POC) -tutkimus on suunniteltu arvioimaan MDD-potilailla TS-161:n, tehokkaan ja selektiivisen mGlu2/3-reseptorin antagonistin TP0178894 aihiolääkkeen, joka läpäisee veri-aivoesteen. BBB). Masennuslääketehokkuuden eläinmallitesteissä TS-161 aiheutti akuutteja ja pitkittyneitä masennuslääkettä muistuttavia vaikutuksia ilman ketamiinin kaltaisia ​​sivuvaikutuksia, jotka määritettiin lokomotorisen aktiivisuuden lisääntymisen tai väärinkäyttöpotentiaalin puutteen perusteella.

Arvioimme myös oletetut neurobiologiset mekanismit, jotka liittyvät masennuslääkevasteeseen TS-161:lle. Odotamme, että tämä vaikutus voi moduloida glutamaatin siirtymistä ja kääntää masennuksen kliiniset oireet. Osoitus, että mGlu2/3-reseptorin antagonisti tuottaa masennusta ehkäiseviä vaikutuksia ilman psykotomimeettisia sivuvaikutuksia, tukisi mGlu2/3-reseptorin terapeuttista merkitystä ja voisi ohjata uusien lääkekohteiden kehittämistä masennuksen hoitoon.

TUTKIMUSVÄESTÖ

25 henkilöä, joilla on hoitoresistentti vakava masennushäiriö (MDD), hyväksytään.

DESIGN

Tähän tutkimukseen otetaan mukaan 18–65-vuotiaita mies- ja naispuolisia koehenkilöitä, joilla on MDD-diagnoosi ja joilla on tällä hetkellä vakavan masennuksen episodi. Tämä tutkimus koostuu joko mGlu2/3-reseptorin antagonistin aihiolääke TS-161:n (50-100 mg/vrk suun kautta) tai lumelääkkeen satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta risteyttävästä annosta 3 viikon ajan. Tutkimuksessa arvioidaan tehoa TS-161:n yleisen masennuksen oireiden ja siedettävyyden parantamisessa hoitoresistentissä MDD:ssä. Tutkimuksen muita tavoitteita ovat muun muassa sen selvittäminen, saadaanko gammavoiman muutoksia magnetoenkefalografian (MEG), aivojen neurokemikaalien (esim. glutamaatti), joka on saatu magneettiresonanssispektroskopialla (MRS), ja perifeeriset mitat korreloivat lääkevaikutusten ja/tai masennuslääkevasteen kanssa TS-161:lle potilailla, joilla on hoitoresistentti MDD.

TULOKSET TOIMENPITEET

Ensisijainen: Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) -kokonaispisteet.

Toissijainen: Remission saavuttaneiden potilaiden osuus (MADRS = 50 %:n lasku lähtötasosta MADRS-kokonaispisteissä); muutos lähtötasosta Hamilton Rating Scalen (HDRS) perusteella, muutos lähtötasosta Hamilton Anxiety Rating Scale -asteikossa (HAM-A) ja Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) -kokonaispisteet. Lääkkeen vaikutuksen/vasteen sijaisbiomarkkereita ovat: muutokset gammatehossa mitattuna MEG:llä, muutokset prefrontaalisen glutamaattitasoissa mitattuna 7T 1H-MRS:llä, lepo- ja tehtäväpohjainen toiminnallinen yhteys fMRI:n kanssa, neurokognitiivinen toiminta ja muutokset perifeeristen biologisten indeksien (neurotrofiset tekijät) kanssa. , solusyklin/signaalitransduktion säätelijät, hermostotulehdus, neuroendokrinologiset mittaukset sekä metabolomiset ja proteomiset mittaukset).