Fáze Ib/II klinické studie Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / virus deaktivovaný thymidinkinázou) v kombinaci s rekombinantní celou lidskou anti-PD-L1 monoklonální protilátkou (ZKAB001) u metastatického melanomu

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolný podpis informovaného souhlasu.
2. Věk 18-75 let (včetně), bez ohledu na pohlaví.
3. Patologicky byl prokázán maligní melanom včetně kožního, slizničního a končetinového původu a lokálně progredující nebo metastatický melanom, který nelze zcela resekovat.
4. Pacient má více než 1 povrchové ohnisko pro intratumorální injekci (vhodné pro přímou nebo ultrazvukem řízenou injekci), což může být kožní, podkožní nebo lymfatické ohnisko, nejdelší průměr je (LD) ≥ 1 cm a ≤ 10 cm a není vřed v injekčním ohnisku.

5. Pacienti, u kterých v minulosti selhala léčba první linie melanomu, včetně chemoterapie a cílené léčby.

   Systémová protinádorová léčba nebo adjuvantní léčba musí být dokončena nejméně 4 týdny před zařazením do studie (pokud byla dříve podána chemoterapie nitrosomočovinou nebo mitomycinem C, je interval mezi ukončením chemoterapie a studijní skupinou delší než 6 týdnů).

   Pacienti s nežádoucími účinky způsobenými předchozí léčbou se zotavili na úroveň ≤ CTCAE 1, s výjimkou ztráty vlasů.

6. Měřitelné léze na základě RECISTv 1.1.
7. Skóre fyzické kondice ECOG je 0 nebo 1 a očekávaná doba přežití je delší než 3 měsíce.
8. Funkce krve, jater a ledvin je dobrá a odpovídá výsledkům laboratorních testů:

1) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Destičky ≥ 80 × 10^9 šok L. 3) Hemoglobin ≥ 90 g/l. 4) Sérový albumin ≥ 28 g/l. 5) Bilirubin ≤ 1,5x ULN. 6) ALT a AST ≤ 2,5x ULN, pokud jsou jaterní metastázy, ALT a AST ≤ 5x ULN. 7) Sérový Cr ≤ 1,25 × ULN nebo clearance endogenního kreatininu ≥ 50 ml/min (s použitím standardního Cockcroft-Gaultova vzorce).

8) Koagulační funkce, při které INR ≤1,5 ​​ULN. 9. Ženy nebo muži ve fertilním věku by měli během období studie a do 3 měsíců po skončení období léčby ve studii používat účinné metody antikoncepce. Pacientky ve fertilním věku po neoperativní sterilizaci musí být během screeningového období negativní na sérový HCG test.

Kritéria vyloučení:

1. Aktivní, známá nebo suspektní autoimunitní onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerův granulom, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.

   Lze zahrnout reziduální hypotyreózu způsobenou autoimunitní tyreoiditidou, která vyžaduje pouze hormonální substituční terapii, kontrolovaný diabetes I. typu nebo nepřítomnost vnější stimulace, u níž se neočekává opakování. Pacienti s ekzémem, psoriázou, neurodermatitidou nebo vitiligem (pacienti s psoriatickou artritidou bude nutné vyloučit), kteří mají pouze kožní příznaky, mohou být zařazeni do skupiny, pokud splňují následující podmínky: plocha pokrytá vyrážkou musí být menší než 10 % plochy povrchu těla; onemocnění je dobře kontrolováno na výchozí úrovni, vyžaduje pouze lokální steroidy, a lze zahrnout pacienty bez akutní exacerbace v posledních 12 měsících.

2. Subjekty byly léčeny imunosupresivy nebo systémovými nebo absorbovatelnými lokálními kortikosteroidy během 2 týdnů před zařazením, aby bylo dosaženo imunosuprese (dávka > 10 mg/prednison nebo ekvivalent).
3. Obdržel nebo plánuje podstoupit jakoukoli formu transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk.
4. Je známo, že je alergický na makromolekulární proteinové přípravky nebo na jakékoli složení ZKAB001 a Pexa-Vec.
5. V minulém procesu očkování se vyskytly závažné alergické reakce nebo nežádoucí účinky.
6. Komplikace jiných zhoubných nádorů méně než 5 let před první dávkou, s výjimkou plně léčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokálního karcinomu prostaty po radikální resekci, duktálního karcinomu in situ po radikální resekci (hormonální terapie pro non - metastatická rakovina prostaty nebo rakovina prsu je přijatelná)

7. Subjekty se známými aktivními metastázami centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidou.

   Poznámka: Subjektům, kteří již dříve podstoupili léčbu metastáz v mozku, a subjektům s klinicky stabilními metastázami do CNS může být povolena účast ve studii (definované jako nejméně 4 týdny před první dávkou zkušební léčby: (1) Žádné nové nebo rozšířené důkazy o metastázy do CNS (prostřednictvím MRI); (2) subjekty byly léčeny bez hormonů po dobu alespoň 2 týdnů; (3) jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnoty.

8. Pacienti s nekontrolovanými srdečními klinickými příznaky nebo onemocněními, jako je srdeční selhání nad NYHA2, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu do 1 roku, klinicky významné supraventrikulární nebo komorové arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci, ejekční frakce levé komory v klidu byla nižší než 50 %.
9. Po injekční léčbě může otok a/nebo nekróza nádoru napadnout důležité vaskulární struktury (jako je krční tepna) nebo jiná důležitá anatomická místa (jako je mícha).
10. Anamnéza závažných zánětlivých kožních onemocnění vyžadujících léčbu léky a anamnéza těžkého ekzému vyžadujícího léčbu léky (potvrzeno výzkumnými pracovníky).
11. Subjekty měly aktivní infekci nebo měly horečku neznámého původu během období screeningu nebo do týdne před prvním podáním léku > 38,5 ℃. (podle úsudku výzkumníků lze do skupiny zařadit horečku způsobenou nádorem.).
12. Aktivní hepatitida B nebo C (pokud titr HBV-DNA < 500 IU/ml nebo počet kopií < 1000 kopií/ml lze zahrnout do HCV-RNA negativní), HIV pozitivní nebo známá anamnéza syndromu získané imunodeficience po antivirové léčbě.
13. Subjekty se účastní jiných klinických studií nebo méně než jeden měsíc od konce předchozí klinické studie, s výjimkou neintervenčních klinických studií (jako jsou epidemiologické studie).
14. Léčba HCV nemohla být ukončena během 14 dnů před injekcí Pexa-Vec. Pokud pacient užívá nějaká antivirotika, měl by se poradit s výzkumným pracovníkem, aby určil, zda je pacient vhodný k účasti ve studii.
15. Méně než 4 týdny od předchozího užívání inhibitorů imunitního kontrolního bodu, jako jsou inhibitory PD-1/CTLA-4 (tj. více než 4 týdny od předchozího podání inhibitorů PD-1/CTLA-4); nebo byli léčeni jinými onkolytickými viry (jako je T-Vec, injekce rekombinantního lidského GM-CSF viru herpes simplex (OrienX010) atd.) nebo inhibitory PD-L1.
16. Pacienti byli očkováni živou vakcínou během 4 týdnů před screeningem. Inaktivované vakcíny k prevenci chřipky a inaktivované vakcíny k prevenci jiných infekčních onemocnění lze použít případ od případu, je však nutné zvážit prodloužení eluční doby před a po medikaci.
17. Je známo, že subjekty mají v anamnéze zneužívání psychotropních látek, zneužívání alkoholu nebo užívání drog.
18. Jedinci s aktivní plicní tuberkulózou nebo s anamnézou aktivní infekce plicní tuberkulózy během 1 roku před medikací, s léčbou nebo bez léčby.
19. Výzkumníci vyhodnotili, že v předchozích 12 měsících došlo k významnému krvácení a zvýšilo se riziko intratumorálního injekčního postupu.
20. Těhotné nebo kojící ženy.
21. Výzkumníci zjistili, že pacient měl další faktory, které by mohly vést k ukončení studie, jako jsou jiná závažná onemocnění nebo závažné laboratorní abnormality nebo doprovázené dalšími faktory, které by ovlivnily bezpečnost subjektů, nebo rodinnými nebo sociálními faktory, jako je např. sběr zkušebních dat a vzorků.