Fas Ib/II klinisk studie av Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / tymidinkinas-deaktiverat virus) kombinerat med rekombinant hel human anti-PD-L1 monoklonal antikropp (ZKAB001) vid metastaserande melanom

Inklusionskriterier:

1. Frivillig undertecknande av informerat samtycke.
2. Ålder 18-75 år (inklusive), oavsett kön.
3. Patologiskt visat sig vara malignt melanom, inklusive hud-, slemhinnor- och extremitetsursprung, och lokalt progressivt eller metastatiskt melanom som inte kan avlägsnas fullständigt.
4. Patienten har mer än 1 ytligt fokus för intratumoral injektion (lämplig för direkt eller ultraljudsstyrd injektion), vilket kan vara hud-, subkutan- eller lymfkörtelfokus, den längsta diametern är (LD) ≥ 1 cm och ≤ 10 cm, och det finns ingen sår i det injicerade fokuset.

5. Patienter som inte har fått förstahandsbehandling av melanom tidigare, inklusive kemoterapi och riktad terapi.

   Systemisk anticancerterapi eller adjuvant behandling måste avslutas minst 4 veckor före inskrivning (om tidigare fått nitrosourea eller mitomycin C kemoterapi, är intervallet mellan slutet av kemoterapin och studiegruppen mer än 6 veckor).

   Patienter med biverkningar orsakade av tidigare behandling återhämtade sig till ≤ CTCAE nivå 1, förutom håravfall.

6. Mätbara lesioner baserade på RECISTv 1.1.
7. ECOG-poängen för fysisk kondition är 0 eller 1, och den förväntade överlevnadstiden är mer än 3 månader.
8. Funktionerna hos blod, lever och njure är bra och uppfyller resultaten av laboratorietester:

1) Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Trombocyter ≥ 80 × 10^9 chock L. 3) Hemoglobin ≥ 90g/L. 4) Serumalbumin ≥ 28g/L. 5) Bilirubin ≤ 1,5x ULN. 6) ALAT och ASAT ≤ 2,5x ULN, om det finns levermetastaser, ALAT och ASAT ≤ 5x ULN. 7) Serum Cr ≤ 1,25 × ULN eller endogent kreatininclearance ≥ 50 ml/min (med standard Cockcroft-Gault-formel).

8) Koagulationsfunktion, där INR ≤1,5 ​​ULN. 9. Kvinnliga eller manliga patienter i fertil ålder bör använda effektiva preventivmedel under studieperioden och inom 3 månader efter slutet av studiens behandlingsperiod. Icke-operativ sterilisering kvinnliga patienter i fertil ålder måste vara negativa för serum-HCG-test under screeningsperioden.

Exklusions kriterier:

1. Aktiva, kända eller misstänkta autoimmuna sjukdomar, inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulom, Sjögrens, Guillains syndrom, Sjögrens syndrom. multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.

   Återstående hypotyreos orsakad av autoimmun tyreoidit som endast kräver hormonbehandling, kontrollerad typ I-diabetes eller frånvaro av extern stimulering som inte förväntas återkomma kan inkluderas. Patienter med eksem, psoriasis, neurodermatit eller vitiligo (patienter med psoriasisartrit måste uteslutas) som endast har hudsymtom kan skrivas in i gruppen om de uppfyller följande villkor: området som täcks av utslagen måste vara mindre än 10 % av kroppsytan; sjukdomen är väl kontrollerad på baslinjenivån, kräver endast lokala steroider, och de som inte har någon akut exacerbation under de senaste 12 månaderna kan inkluderas.

2. Försökspersonerna behandlades med immunsuppressiva medel eller systemiska eller absorberbara lokala kortikosteroider inom 2 veckor före inskrivningen för att uppnå immunsuppression (dos > 10 mg/prednison eller motsvarande).
3. Har mottagit eller planerar att ta emot någon form av organtransplantation, inklusive allogen stamcellstransplantation.
4. Känd för att vara allergisk mot makromolekylära proteinpreparat, eller mot någon sammansättning av ZKAB001 och Pexa-Vec.
5. Allvarliga allergiska reaktioner eller biverkningar inträffade under den tidigare vaccinationsprocessen.
6. Komplikationer av andra maligna tumörer mindre än 5 år före den första dosen, förutom fullbehandlad livmoderhalscancer in situ, basalcells- eller skivepitelcancer, lokal prostatacancer efter radikal resektion, ductal carcinom in situ efter radikal resektion (hormonbehandling för icke -metastaserande prostatacancer eller bröstcancer är acceptabelt)

7. Patienter med känd metastasering av det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit.

   Obs: försökspersoner som tidigare har fått behandling med hjärnmetastaser och försökspersoner med kliniskt stabil CNS-metastasering kan tillåtas delta i studien (definierad som minst 4 veckor före den första dosen av försöksbehandlingen: (1) Inga nya eller utökade bevis för CNS-metastaser (genom MRT); (2) försökspersoner har behandlats utan hormoner i minst 2 veckor; (3) eventuella neurologiska symtom har återgått till utgångsnivåerna.

8. Patienter med okontrollerade hjärtkliniska symtom eller sjukdomar, såsom hjärtsvikt över NYHA2, instabil angina pectoris, hjärtinfarkt inom 1 år, kliniskt signifikanta supraventrikulära eller ventrikulära arytmier som kräver behandling eller intervention, vänsterkammars ejektionsfraktion i vila var mindre än 50 %.
9. Efter injektionsbehandling kan tumörsvullnad och/eller nekros invadera viktiga kärlstrukturer (såsom halspulsådern) eller andra viktiga anatomiska platser (såsom ryggmärgen).
10. En historia av allvarliga inflammatoriska hudsjukdomar som kräver läkemedelsbehandling och en historia av svåra eksem som kräver läkemedelsbehandling (bekräftat av forskare).
11. Försökspersonerna hade aktiv infektion eller hade feber av okänt ursprung under screeningsperioden eller inom en vecka före den första administreringen av läkemedlet > 38,5 ℃. (enligt forskarnas bedömning kan febern som orsakas av tumören inkluderas i gruppen.).
12. Aktiv hepatit B eller C (såvida inte HBV-DNA-titer < 500 IE/ml eller kopia < 1000 kopior/ml, HCV-RNA-negativ kan inkluderas i), HIV-positiv eller känd historia av förvärvat immunbristsyndrom efter antiviral behandling.
13. Försökspersonerna deltar i andra kliniska studier, eller mindre än en månad från slutet av den tidigare kliniska studien, med undantag för icke-interventionella kliniska studier (såsom epidemiologiska studier).
14. HCV-behandling kunde inte avbrytas inom 14 dagar före Pexa-Vec-injektion. Om en patient använder antivirala läkemedel bör han eller hon rådfråga forskaren för att avgöra om patienten är lämplig att delta i studien.
15. Mindre än 4 veckor från den tidigare användningen av immunkontrollpunktshämmare, såsom PD-1/CTLA-4-hämmare (det vill säga mer än 4 veckor från föregående mottagande av PD-1/CTLA-4-hämmare); eller har behandlats med andra onkolytiska virus (såsom T-Vec, rekombinant human GM-CSF herpes simplex virusinjektion (OrienX010), etc.) eller PD-L1-hämmare.
16. Patienterna vaccinerades med levande vaccin inom 4 veckor före screening. Inaktiverade vacciner för att förhindra influensa och inaktiverade vacciner för att förhindra andra infektionssjukdomar kan användas från fall till fall, men det är nödvändigt att överväga att öka elueringsperioden före och efter medicinering.
17. Försökspersoner är kända för att ha en historia av psykotropa drogmissbruk, alkoholmissbruk eller droganvändning.
18. Personer med aktiv lungtuberkulos eller med en historia av aktiv lungtuberkulosinfektion inom 1 år före medicinering, med eller utan behandling.
19. Forskarna utvärderade att det förekom en betydande blödning under de föregående 12 månaderna och risken för intratumoral injektion ökade.
20. Gravida eller ammande kvinnor.
21. Forskarna fastställde att patienten hade andra faktorer som kunde leda till att studien avslutades, såsom andra allvarliga sjukdomar eller allvarliga laboratorieavvikelser eller åtföljda av andra faktorer som skulle påverka patienternas säkerhet, eller familje- eller sociala faktorer såsom insamling av försöksdata och prover.