Étude clinique de phase Ib/II de Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / Thymidine Kinase-Deactivated Virus) combiné à un anticorps monoclonal humain entier recombinant anti-PD-L1 (ZKAB001) dans le mélanome métastatique

Critère d'intégration:

1. Signature volontaire du consentement éclairé.
2. Âge 18-75 ans (inclus), quel que soit le sexe.
3. Pathologiquement avéré être un mélanome malin, y compris l'origine de la peau, des muqueuses et des membres, et un mélanome localement progressif ou métastatique qui ne peut pas être complètement réséqué.
4. Le patient a plus d'un foyer superficiel pour l'injection intratumorale (adapté à l'injection directe ou guidée par ultrasons), qui peut être un foyer cutané, sous-cutané ou ganglionnaire, le diamètre le plus long est (LD) ≥ 1 cm et ≤ 10 cm, et il n'y a pas ulcère dans le foyer injecté.

5. Patients qui n'ont pas reçu de traitement de première ligne contre le mélanome dans le passé, y compris la chimiothérapie et la thérapie ciblée.

   Le traitement anticancéreux systémique ou le traitement adjuvant doit être terminé au moins 4 semaines avant l'inscription (si vous avez déjà reçu une chimiothérapie à la nitrosourée ou à la mitomycine C, l'intervalle entre la fin de la chimiothérapie et le groupe d'étude est supérieur à 6 semaines).

   Les patients présentant des événements indésirables causés par un traitement antérieur ont récupéré jusqu'au niveau ≤ CTCAE 1, à l'exception de la perte de cheveux.

6. Lésions mesurables basées sur RECISTv 1.1.
7. Le score de condition physique ECOG est de 0 ou 1 et la durée de survie attendue est supérieure à 3 mois.
8. Les fonctions du sang, du foie et des reins sont bonnes et répondent aux résultats des tests de laboratoire :

1) Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Plaquettes ≥ 80 × 10^9 choc L. 3) Hémoglobine ≥ 90g/L. 4) Albumine sérique ≥ 28g/L. 5) Bilirubine ≤ 1,5x LSN. 6) ALT et AST ≤ 2,5x LSN, s'il y a des métastases hépatiques, ALT et AST ≤ 5x LSN. 7) Cr sérique ≤ 1,25 × LSN ou clairance de la créatinine endogène ≥ 50 ml/min (en utilisant la formule Cockcroft-Gault standard).

8) Fonction de coagulation, dans laquelle INR ≤1,5 ​​ULN. 9. Les patients féminins ou masculins en âge de procréer doivent prendre des méthodes contraceptives efficaces pendant la période d'étude et dans les 3 mois suivant la fin de la période de traitement de l'étude. Les patientes stérilisées non opératoires en âge de procréer doivent être négatives pour le test HCG sérique pendant la période de dépistage.

Critère d'exclusion:

1. Maladies auto-immunes actives, connues ou suspectées, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulome de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.

   L'hypothyroïdie résiduelle causée par une thyroïdite auto-immune qui ne nécessite qu'un traitement hormonal substitutif, un diabète de type I contrôlé ou l'absence de stimulation externe dont on ne s'attend pas à ce qu'elle se reproduise peut être incluse. Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de névrodermite ou de vitiligo (les patients atteints de rhumatisme psoriasique devront être exclus) qui ne présentent que des symptômes cutanés peuvent être inclus dans le groupe s'ils remplissent les conditions suivantes : la zone couverte par l'éruption doit être inférieure à 10 % de la surface corporelle ; la maladie est bien contrôlée au niveau de base, ne nécessitant que des stéroïdes locaux, et ceux sans exacerbation aiguë au cours des 12 derniers mois peuvent être inclus.

2. Les sujets ont été traités avec des immunosuppresseurs ou des corticostéroïdes locaux systémiques ou résorbables dans les 2 semaines précédant l'inscription pour obtenir une immunosuppression (dose > 10 mg/prednisone ou équivalent).
3. A reçu ou prévoit de recevoir toute forme de greffe d'organe, y compris la greffe allogénique de cellules souches.
4. Connu pour être allergique aux préparations de protéines macromoléculaires, ou à toute composition de ZKAB001 et Pexa-Vec.
5. Des réactions allergiques graves ou des effets secondaires sont survenus au cours du processus de vaccination antérieur.
6. Complications d'autres tumeurs malignes moins de 5 ans avant la première dose, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus entièrement traité, du cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, du cancer local de la prostate après résection radicale, du carcinome canalaire in situ après résection radicale (hormonothérapie pour les -le cancer de la prostate métastatique ou le cancer du sein est acceptable)

7. Sujets présentant des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse.

   Remarque : les sujets qui ont déjà reçu un traitement contre les métastases cérébrales et les sujets présentant des métastases du SNC cliniquement stables peuvent être autorisés à participer à l'étude (définie comme au moins 4 semaines avant la première dose du traitement d'essai : (1) Aucune preuve nouvelle ou élargie de Métastases du SNC (par IRM ); (2) les sujets ont été traités sans hormones pendant au moins 2 semaines ; (3) tous les symptômes neurologiques sont revenus aux niveaux de base.

8. Patients présentant des symptômes cliniques ou des maladies cardiaques non contrôlés, tels qu'une insuffisance cardiaque supérieure à NYHA2, une angine de poitrine instable, un infarctus du myocarde dans l'année, des arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention, la fraction d'éjection ventriculaire gauche au repos était inférieure à 50 %.
9. Après le traitement par injection, un gonflement tumoral et/ou une nécrose peuvent envahir des structures vasculaires importantes (comme l'artère carotide) ou d'autres sites anatomiques importants (comme la moelle épinière).
10. Un antécédent de dermatoses inflammatoires sévères nécessitant un traitement médicamenteux et un antécédent d'eczéma sévère nécessitant un traitement médicamenteux (confirmé par les chercheurs).
11. Les sujets avaient une infection active ou avaient une fièvre d'origine inconnue pendant la période de dépistage ou dans la semaine précédant la première administration du médicament > 38,5 ℃. (selon le jugement des chercheurs, la fièvre causée par la tumeur peut être incluse dans le groupe.).
12. Hépatite active B ou C (sauf si le titre d'ADN du VHB < 500 UI/mL ou le nombre de copies < 1 000 copies/ml, l'ARN-VHC négatif peut être inclus), séropositif pour le VIH ou antécédents connus de syndrome d'immunodéficience acquise après un traitement antiviral.
13. Les sujets participent à d'autres études cliniques, ou à moins d'un mois de la fin de l'étude clinique précédente, à l'exception des études cliniques non interventionnelles (telles que les études épidémiologiques).
14. Le traitement contre le VHC n'a pas pu être arrêté dans les 14 jours précédant l'injection de Pexa-Vec. Si un patient utilise des médicaments antiviraux, il ou elle doit consulter le chercheur pour déterminer si le patient est apte à participer à l'étude.
15. Moins de 4 semaines après l'utilisation précédente d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire, tels que les inhibiteurs PD-1/CTLA-4 (c'est-à-dire plus de 4 semaines après la réception précédente d'inhibiteurs PD-1/CTLA-4) ; ou ont été traités avec d'autres virus oncolytiques (tels que T-Vec, injection de virus herpès simplex GM-CSF humain recombinant (OrienX010), etc.) ou des inhibiteurs de PD-L1.
16. Les patients ont été vaccinés avec un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le dépistage. Les vaccins inactivés pour prévenir la grippe et les vaccins inactivés pour prévenir d'autres maladies infectieuses peuvent être utilisés au cas par cas, mais il faut envisager d'augmenter la période d'élution avant et après la médication.
17. Les sujets sont connus pour avoir des antécédents d'abus de substances psychotropes, d'abus d'alcool ou de consommation de drogues.
18. Sujets atteints de tuberculose pulmonaire active ou ayant des antécédents d'infection tuberculeuse pulmonaire active dans l'année précédant la médication, avec ou sans traitement.
19. Les chercheurs ont évalué qu'il y avait eu un événement hémorragique important au cours des 12 mois précédents et que le risque de procédure d'injection intratumorale avait augmenté.
20. Femmes enceintes ou allaitantes.
21. Les chercheurs ont déterminé que le patient présentait d'autres facteurs susceptibles d'entraîner l'arrêt de l'étude, tels que d'autres maladies graves ou de graves anomalies de laboratoire ou accompagnés d'autres facteurs susceptibles d'affecter la sécurité des sujets, ou des facteurs familiaux ou sociaux tels que le collecte de données d'essais et d'échantillons.