Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / timidin-kináz-deaktivált vírus) Ib/II. fázisú klinikai vizsgálata rekombináns teljes humán anti-PD-L1 monoklonális antitesttel (ZKAB001) kombinálva áttétes melanomában

Bevételi kritériumok:

1. A tájékozott beleegyezés önkéntes aláírása.
2. 18-75 éves korig (beleértve), nemtől függetlenül.
3. Kórosan bizonyított bőr-, nyálkahártya- és végtag eredetű rosszindulatú melanoma, valamint lokálisan progresszív vagy metasztatikus melanoma, amely nem teljesen reszekálható.
4. A páciensnek 1-nél több felületes fókusza van intratumorális injekcióhoz (alkalmas direkt vagy ultrahang vezérelt injekcióhoz), amely lehet bőr, bőr alatti vagy nyirokcsomó fókusz, a leghosszabb átmérő (LD) ≥ 1 cm és ≤ 10 cm, és nincs fekély az injektált fókuszban.

5. Azok a betegek, akik a múltban nem részesültek melanoma első vonalbeli kezelésében, beleértve a kemoterápiát és a célzott terápiát.

   A szisztémás rákellenes terápiát vagy adjuváns kezelést legalább 4 héttel a beiratkozás előtt be kell fejezni (ha korábban nitrozourea vagy mitomicin C kemoterápiában részesült, a kemoterápia vége és a vizsgálati csoport közötti intervallum több mint 6 hét).

   Azok a betegek, akiknél a korábbi kezelés okozta nemkívánatos események ≤ CTCAE 1-es szintre tértek vissza, kivéve a hajhullást.

6. Mérhető elváltozások a RECISTv 1.1 alapján.
7. Az ECOG fizikai állapot pontszáma 0 vagy 1, és a várható túlélési idő több mint 3 hónap.
8. A vér, a máj és a vese működése jó, és megfelel a laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek:

1) Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Thrombocyta ≥ 80 × 10^9 sokk L. 3) Hemoglobin ≥ 90 g/L. 4) Szérum albumin ≥ 28g/L. 5) Bilirubin ≤ 1,5x ULN. 6) ALT és AST ≤ 2,5x ULN, ha májmetasztázis van, ALT és AST ≤ 5x ULN. 7) A szérum Cr ≤ 1,25 × ULN vagy az endogén kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (a szabványos Cockcroft-Gault képletet használva).

8) Alvadási funkció, amelyben INR ≤1,5 ​​ULN. 9. A fogamzóképes korú női vagy férfibetegeknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a vizsgálati időszak alatt és a vizsgálati kezelési időszak végét követő 3 hónapon belül. A fogamzóképes korú, nem műtéti sterilizáláson átesett nőbetegeknek a szérum HCG tesztre negatívnak kell lenniük a szűrési időszak alatt.

Kizárási kritériumok:

1. Aktív, ismert vagy feltételezett autoimmun betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granuloma, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis.

   Ide sorolható az autoimmun pajzsmirigy-gyulladás okozta reziduális hypothyreosis, amely csak hormonpótló terápiát igényel, kontrollált I-es típusú cukorbetegség vagy külső stimuláció hiánya, amely várhatóan nem ismétlődik meg. Ekcémában, pikkelysömörben, neurodermatitiszben vagy vitiligoban szenvedő betegek (az ízületi gyulladásos pszoriázisos betegeket ki kell zárni), akiknek csak bőrtünetei vannak, akkor vehetők fel a csoportba, ha megfelelnek a következő feltételeknek: a bőrkiütéssel borított területnek 10%-nál kisebbnek kell lennie. a testfelület területéről; a betegség alapszinten jól kontrollált, csak helyi szteroidokat igényel, és azok is beszámíthatók, akiknél nem volt akut exacerbáció az elmúlt 12 hónapban.

2. Az alanyokat immunszuppresszánsokkal vagy szisztémás vagy felszívódó helyi kortikoszteroidokkal kezelték a felvétel előtt 2 héten belül az immunszuppresszió elérése érdekében (dózis > 10 mg/prednizon vagy azzal egyenértékű).
3. Bármilyen szervátültetésben részesült, vagy azt tervezi, hogy megkapja, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt is.
4. Ismert, hogy allergiás a makromolekuláris fehérjekészítményekre, vagy a ZKAB001 és a Pexa-Vec bármely összetételére.
5. Súlyos allergiás reakciók vagy mellékhatások fordultak elő a múltbeli oltási folyamat során.
6. Egyéb rosszindulatú daganatok szövődményei kevesebb, mint 5 évvel az első adag beadása előtt, kivéve a teljesen kezelt méhnyakrák in situ, bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrrák, helyi prosztatarák radikális reszekció után, in situ ductalis karcinóma radikális resectio után (hormonterápia nem -áttétes prosztatarák vagy mellrák elfogadható)

7. Ismert, aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban és/vagy karcinómás agyhártyagyulladásban szenvedő alanyok.

   Megjegyzés: A korábban agyi metasztázis kezelésben részesült alanyok és klinikailag stabil központi idegrendszeri metasztázisban szenvedő alanyok részt vehetnek a vizsgálatban (meghatározás szerint legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés első adagja előtt: (1) Nincs új vagy kiterjesztett bizonyíték Központi idegrendszeri áttétek (MRI-n keresztül); (2) az alanyokat legalább 2 hétig hormonmentesen kezelték; (3) minden neurológiai tünet visszatért a kiindulási szintre.

8. Nem kontrollált szívbetegségben szenvedő betegeknél, mint például NYHA2 feletti szívelégtelenség, instabil angina pectoris, 1 éven belüli miokardiális infarktus, klinikailag jelentős, kezelést vagy beavatkozást igénylő supraventrikuláris vagy kamrai aritmiák, nyugalmi bal kamrai ejekciós frakció kevesebb, mint 50%.
9. Az injekciós kezelést követően a daganat duzzanata és/vagy nekrózisa behatolhat fontos érstruktúrákba (például a nyaki artériába) vagy más fontos anatómiai helyekre (például a gerincvelő).
10. Gyógyszeres kezelést igénylő súlyos gyulladásos bőrbetegségek és gyógyszeres kezelést igénylő súlyos ekcéma anamnézisében (a kutatók által megerősítve).
11. Az alanyok aktív fertőzésben szenvedtek, vagy ismeretlen eredetű lázuk volt a szűrési időszak alatt, vagy a gyógyszer első beadása előtt egy héten belül > 38,5 ℃. (a kutatók megítélése szerint csoportba sorolható a daganat okozta láz.).
12. Aktív hepatitis B vagy C (kivéve, ha a HBV-DNS titer < 500 NE/ml vagy kópiaszám < 1000 kópia/ml, HCV-RNS negatív is szerepelhet), HIV-pozitív vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma kórtörténetében vírusellenes kezelés után.
13. Az alanyok más klinikai vizsgálatokban vesznek részt, vagy kevesebb mint egy hónappal az előző klinikai vizsgálat végétől számítva, kivéve a nem intervenciós klinikai vizsgálatokat (például epidemiológiai vizsgálatokat).
14. A HCV-terápiát a Pexa-Vec injekció beadása előtt 14 napon belül nem lehetett leállítani. Ha a beteg bármilyen vírusellenes gyógyszert szed, konzultálnia kell a kutatóval, hogy eldöntse, alkalmas-e a vizsgálatban való részvételre.
15. Kevesebb mint 4 hét az immunellenőrzési pont gátlók, például a PD-1/CTLA-4 gátlók korábbi használatától számítva (azaz több mint 4 hét a PD-1/CTLA-4 inhibitorok előző kézhezvételétől számítva); vagy más onkolitikus vírusokkal (például T-Vec, rekombináns humán GM-CSF herpes simplex vírus injekció (OrienX010) stb.) vagy PD-L1 gátlókkal kezelték.
16. A betegeket a szűrés előtt 4 héten belül élő vakcinával oltották be. Az influenza megelőzésére szolgáló inaktivált vakcinák és az egyéb fertőző betegségek megelőzésére szolgáló inaktivált vakcinák eseti alapon alkalmazhatók, de meg kell fontolni az elúciós időszak növelését a gyógyszeres kezelés előtt és után.
17. Ismeretes, hogy az alanyok kórtörténetében visszaéltek pszichotróp anyagokkal, alkohollal vagy drogokkal.
18. Aktív tüdőtuberkulózisban szenvedő alanyok, vagy akiknek a kórelőzményében aktív tüdőtuberkulózis fertőzés szerepel a gyógyszeres kezelés előtt 1 éven belül, kezeléssel vagy anélkül.
19. A kutatók úgy értékelték, hogy az előző 12 hónapban jelentős vérzéses esemény fordult elő, és nőtt az intratumorális injekciós eljárás kockázata.
20. Terhes vagy szoptató nők.
21. A kutatók megállapították, hogy a páciensnek egyéb olyan tényezői is voltak, amelyek a vizsgálat leállításához vezethetnek, például más súlyos betegségek vagy súlyos laboratóriumi eltérések, vagy olyan egyéb tényezők kísérték, amelyek befolyásolhatják az alanyok biztonságát, vagy családi vagy társadalmi tényezők, mint pl. vizsgálati adatok és minták gyűjtése.