Fase Ib/II klinisk studie av Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / tymidinkinase-deaktivert virus) kombinert med rekombinant helt humant anti-PD-L1 monoklonalt antistoff (ZKAB001) ved metastatisk melanom

Inklusjonskriterier:

1. Frivillig signering av informert samtykke.
2. Alder 18-75 år (inklusive), uavhengig av kjønn.
3. Patologisk vist seg å være malignt melanom, inkludert hud, slimhinner og lemopprinnelse, og lokalt progressivt eller metastatisk melanom som ikke kan resekeres fullstendig.
4. Pasienten har mer enn 1 overfladisk fokus for intratumoral injeksjon (egnet for direkte eller ultralydveiledet injeksjon), som kan være hud-, subkutan- eller lymfeknutefokus, den lengste diameteren er (LD) ≥ 1 cm og ≤ 10 cm, og det er ingen sår i det injiserte fokuset.

5. Pasienter som tidligere ikke har fått førstelinjebehandling av melanom, inkludert kjemoterapi og målrettet terapi.

   Systemisk kreftbehandling eller adjuvant terapi må fullføres minst 4 uker før innrullering (hvis tidligere fått nitrosourea eller mitomycin C kjemoterapi, er intervallet mellom slutten av kjemoterapien og studiegruppen mer enn 6 uker).

   Pasienter med uønskede hendelser forårsaket av tidligere behandling kom seg til ≤ CTCAE nivå 1, bortsett fra hårtap.

6. Målbare lesjoner basert på RECISTv 1.1.
7. ECOG-score for fysisk tilstand er 0 eller 1, og forventet overlevelsestid er mer enn 3 måneder.
8. Funksjonene til blod, lever og nyrer er gode og oppfyller resultatene av laboratorietester:

1) Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Blodplater ≥ 80 × 10^9 sjokk L. 3) Hemoglobin ≥ 90g/L. 4) Serumalbumin ≥ 28g/L. 5) Bilirubin ≤ 1,5x ULN. 6) ALAT og ASAT ≤ 2,5x ULN, hvis det er levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5x ULN. 7) Serum Cr ≤ 1,25 × ULN eller endogen kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved bruk av standard Cockcroft-Gault-formel).

8) Koagulasjonsfunksjon, hvor INR ≤1,5 ​​ULN. 9. Kvinnelige eller mannlige pasienter i fertil alder bør ta effektive prevensjonsmetoder i løpet av studieperioden og innen 3 måneder etter slutten av studiens behandlingsperiode. Ikke-operativ sterilisering kvinnelige pasienter i fertil alder må være negative for serum HCG-test i screeningsperioden.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive, kjente eller mistenkte autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulom, Sjogren's syndrom, Bjogren's syndrom, Guillas-syndrom multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.

   Resterende hypotyreose forårsaket av autoimmun tyreoiditt som kun krever hormonbehandling, kontrollert type I diabetes eller fravær av ekstern stimulering som ikke forventes å gjenta seg kan inkluderes. Pasienter med eksem, psoriasis, nevrodermatitt eller vitiligo (pasienter med psoriasisartritt må ekskluderes) som kun har hudsymptomer kan meldes inn i gruppen dersom de oppfyller følgende betingelser: området som dekkes av utslettet må være mindre enn 10 % av kroppsoverflaten; sykdommen er godt kontrollert ved baseline-nivå, og krever kun lokale steroider, og de som ikke har noen akutt forverring de siste 12 månedene kan inkluderes.

2. Pasienter ble behandlet med immunsuppressiva eller systemiske eller absorberbare lokale kortikosteroider innen 2 uker før registrering for å oppnå immunsuppresjon (dose > 10 mg/prednison eller tilsvarende).
3. Har mottatt eller planlegger å motta noen form for organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon.
4. Kjent for å være allergisk mot makromolekylære proteinpreparater, eller mot en hvilken som helst sammensetning av ZKAB001 og Pexa-Vec.
5. Alvorlige allergiske reaksjoner eller bivirkninger oppstod i den siste vaksinasjonsprosessen.
6. Komplikasjoner av andre ondartede svulster mindre enn 5 år før første dose, bortsett fra fullbehandlet livmorhalskreft in situ, basalcelle- eller plateepitelkreft, lokal prostatakreft etter radikal reseksjon, ductal carcinoma in situ etter radikal reseksjon (hormonbehandling for ikke -metastatisk prostatakreft eller brystkreft er akseptabelt)

7. Personer med kjent metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt.

   Merk: forsøkspersoner som tidligere har mottatt hjernemetastasebehandling og forsøkspersoner med klinisk stabil CNS-metastase kan få delta i studien (definert som minst 4 uker før første dose av prøvebehandlingen: (1) Ingen nye eller utvidede bevis for CNS-metastaser (gjennom MR); (2) forsøkspersoner har blitt behandlet uten hormoner i minst 2 uker; (3) eventuelle nevrologiske symptomer har returnert til baseline-nivåer.

8. Pasienter med ukontrollerte kliniske hjertesymptomer eller sykdommer, som hjertesvikt over NYHA2, ustabil angina pectoris, hjerteinfarkt innen 1 år, klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier som krever behandling eller intervensjon, venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon i hvile var mindre enn 50 %.
9. Etter injeksjonsbehandling kan svulsthevelse og/eller nekrose invadere viktige vaskulære strukturer (som halspulsåren) eller andre viktige anatomiske steder (som ryggmargen).
10. En historie med alvorlige inflammatoriske hudsykdommer som krever medikamentell behandling og en historie med alvorlig eksem som krever medikamentell behandling (bekreftet av forskere).
11. Forsøkspersonene hadde aktiv infeksjon, eller hadde feber av ukjent opprinnelse i løpet av screeningsperioden eller innen en uke før første administrasjon av legemidlet > 38,5 ℃. (etter forskernes vurdering kan feberen forårsaket av svulsten inkluderes i gruppen.).
12. Aktiv hepatitt B eller C (med mindre HBV-DNA-titer < 500IU/mL eller kopiantall < 1000kopier/ml, HCV-RNA-negativ kan inkluderes i), HIV-positiv eller kjent historie med ervervet immunsviktsyndrom etter antiviral behandling.
13. Forsøkspersonene deltar i andre kliniske studier, eller mindre enn én måned fra slutten av forrige kliniske studie, med unntak av ikke-intervensjonelle kliniske studier (som epidemiologiske studier).
14. HCV-behandling kunne ikke stoppes innen 14 dager før Pexa-Vec-injeksjon. Hvis en pasient bruker antivirale legemidler, bør han eller hun konsultere forskeren for å finne ut om pasienten er egnet til å delta i studien.
15. Mindre enn 4 uker fra forrige bruk av immunkontrollpunkthemmere, slik som PD-1/CTLA-4-hemmere (det vil si mer enn 4 uker fra forrige mottak av PD-1/CTLA-4-hemmere); eller har blitt behandlet med andre onkolytiske virus (som T-Vec, rekombinant humant GM-CSF herpes simplex-virusinjeksjon (OrienX010), etc.) eller PD-L1-hemmere.
16. Pasientene ble vaksinert med levende vaksine innen 4 uker før screening. Inaktiverte vaksiner for å forhindre influensa og inaktiverte vaksiner for å forhindre andre infeksjonssykdommer kan brukes fra sak til sak, men det er nødvendig å vurdere å øke elueringsperioden før og etter medisinering.
17. Personer er kjent for å ha en historie med psykotropisk rusmisbruk, alkoholmisbruk eller narkotikabruk.
18. Personer med aktiv lungetuberkulose eller med en historie med aktiv lungetuberkuloseinfeksjon innen 1 år før medisinering, med eller uten behandling.
19. Forskerne evaluerte at det var en betydelig blødningshendelse de siste 12 månedene og risikoen for intratumoral injeksjonsprosedyre økte.
20. Gravide eller ammende kvinner.
21. Forskerne fastslo at pasienten hadde andre faktorer som kan føre til avslutning av studien, for eksempel andre alvorlige sykdommer eller alvorlige laboratorieavvik eller ledsaget av andre faktorer som ville påvirke sikkerheten til forsøkspersonene, eller familie- eller sosiale faktorer som f.eks. innsamling av prøvedata og prøver.