Estudio clínico de fase Ib/II de Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF/virus desactivado de timidina quinasa) combinado con anticuerpo monoclonal anti-PD-L1 humano completo recombinante (ZKAB001) en melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

1. Firma voluntaria del consentimiento informado.
2. Edad 18-75 años (inclusive), independientemente del género.
3. Se demostró anatomopatológicamente que el melanoma maligno, que incluye la piel, las membranas mucosas y el origen de las extremidades, y el melanoma metastásico o localmente progresivo que no se puede resecar por completo.
4. El paciente tiene más de 1 foco superficial para inyección intratumoral (adecuado para inyección directa o guiada por ultrasonido), que puede ser foco cutáneo, subcutáneo o ganglionar, el diámetro mayor es (LD) ≥ 1 cm y ≤ 10 cm, y no hay úlcera en el foco inyectado.

5. Pacientes que no han recibido tratamiento de primera línea para el melanoma en el pasado, incluida la quimioterapia y la terapia dirigida.

   La terapia sistémica contra el cáncer o la terapia adyuvante debe completarse al menos 4 semanas antes de la inscripción (si recibió quimioterapia con nitrosourea o mitomicina C anteriormente, el intervalo entre el final de la quimioterapia y el grupo de estudio es de más de 6 semanas).

   Los pacientes con eventos adversos causados ​​por el tratamiento anterior se recuperaron a ≤ nivel 1 de CTCAE, excepto la pérdida de cabello.

6. Lesiones medibles basadas en RECISTv 1.1.
7. El puntaje de condición física de ECOG es 0 o 1, y el tiempo de supervivencia esperado es de más de 3 meses.
8. Las funciones de la sangre, el hígado y los riñones son buenas y cumplen los resultados de las pruebas de laboratorio:

1) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Plaquetas ≥ 80 × 10^9 shock L. 3) Hemoglobina ≥ 90g/L. 4) Albúmina sérica ≥ 28 g/L. 5) Bilirrubina ≤ 1,5x LSN. 6) ALT y AST ≤ 2,5x LSN, si hay metástasis hepática, ALT y AST ≤ 5x LSN. 7) Cr sérica ≤ 1,25 × ULN o aclaramiento de creatinina endógena ≥ 50 ml/min (usando la fórmula estándar de Cockcroft-Gault).

8) Función de coagulación, en la que INR ≤1,5 ​​LSN. 9. Los pacientes masculinos o femeninos en edad fértil deben tomar métodos anticonceptivos efectivos durante el período de estudio y dentro de los 3 meses posteriores al final del período de tratamiento del estudio. Las pacientes de esterilización no quirúrgica en edad fértil deben ser negativas para la prueba de HCG en suero durante el período de selección.

Criterio de exclusión:

1. Enfermedades autoinmunes activas, conocidas o sospechadas, que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

   Se puede incluir el hipotiroidismo residual causado por tiroiditis autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, diabetes tipo I controlada o la ausencia de estimulación externa que no se espera que recurra. Los pacientes con eccema, psoriasis, neurodermatitis o vitíligo (se deberá excluir a los pacientes con artritis psoriásica) que solo presenten síntomas cutáneos pueden incluirse en el grupo si cumplen las siguientes condiciones: el área cubierta por la erupción debe ser inferior al 10 % de la superficie corporal; la enfermedad está bien controlada en el nivel inicial, requiere solo esteroides locales, y pueden incluirse aquellos sin exacerbación aguda en los últimos 12 meses.

2. Los sujetos fueron tratados con inmunosupresores o corticosteroides locales absorbibles o sistémicos dentro de las 2 semanas antes de la inscripción para lograr la inmunosupresión (dosis > 10 mg/prednisona o equivalente).
3. Ha recibido o planea recibir cualquier forma de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre.
4. Se sabe que es alérgico a las preparaciones de proteínas macromoleculares o a cualquier composición de ZKAB001 y Pexa-Vec.
5. Se produjeron reacciones alérgicas graves o efectos secundarios en el proceso de vacunación anterior.
6. Complicaciones de otros tumores malignos menos de 5 años antes de la primera dosis, excepto carcinoma de cuello uterino in situ completamente tratado, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata local después de una resección radical, carcinoma ductal in situ después de una resección radical (terapia hormonal para casos no -cáncer de próstata metastásico o cáncer de mama es aceptable)

7. Sujetos con metástasis activa conocida del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

   Nota: los sujetos que hayan recibido previamente tratamiento de metástasis cerebral y los sujetos con metástasis del SNC clínicamente estable pueden participar en el estudio (definido como al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba: (1) No hay evidencia nueva o ampliada de metástasis del SNC (mediante resonancia magnética); (2) los sujetos han sido tratados sin hormonas durante al menos 2 semanas; (3) cualquier síntoma neurológico ha vuelto a los niveles iniciales.

8. Pacientes con síntomas o enfermedades clínicas cardíacas no controladas, como insuficiencia cardíaca por encima de NYHA2, angina de pecho inestable, infarto de miocardio dentro de 1 año, arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieren tratamiento o intervención, fracción de eyección del ventrículo izquierdo en reposo inferior al 50 %.
9. Después del tratamiento con inyecciones, la inflamación y/o necrosis del tumor pueden invadir estructuras vasculares importantes (como la arteria carótida) u otros sitios anatómicos importantes (como la médula espinal).
10. Antecedentes de enfermedades cutáneas inflamatorias graves que requieren tratamiento farmacológico y antecedentes de eccema grave que requieren tratamiento farmacológico (confirmado por los investigadores).
11. Los sujetos tenían infección activa o fiebre de origen desconocido durante el período de selección o dentro de una semana antes de la primera administración del fármaco > 38,5 ℃. (según el juicio de los investigadores, la fiebre causada por el tumor puede incluirse en el grupo).
12. Hepatitis B o C activa (a menos que el título de ADN-VHB sea < 500 UI/mL o el número de copias < 1000 copias/ml, puede incluirse ARN-VHC negativo), VIH positivo o antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida después del tratamiento antiviral.
13. Los sujetos están participando en otros estudios clínicos, o menos de un mes desde el final del estudio clínico anterior, excepto en estudios clínicos no intervencionistas (como estudios epidemiológicos).
14. La terapia contra el VHC no se pudo interrumpir en los 14 días anteriores a la inyección de Pexa-Vec. Si un paciente está usando medicamentos antivirales, debe consultar al investigador para determinar si el paciente es apto para participar en el estudio.
15. Menos de 4 semanas desde el uso anterior de inhibidores de puntos de control inmunitarios, como inhibidores de PD-1/CTLA-4 (es decir, más de 4 semanas desde la recepción anterior de inhibidores de PD-1/CTLA-4); o han sido tratados con otros virus oncolíticos (como T-Vec, inyección de virus del herpes simple GM-CSF humano recombinante (OrienX010), etc.) o inhibidores de PD-L1.
16. Los pacientes fueron vacunados con vacuna viva dentro de las 4 semanas antes de la selección. Las vacunas inactivadas para prevenir la influenza y las vacunas inactivadas para prevenir otras enfermedades infecciosas pueden usarse caso por caso, pero es necesario considerar aumentar el período de elución antes y después de la medicación.
17. Se sabe que los sujetos tienen antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas, abuso de alcohol o uso de drogas.
18. Sujetos con tuberculosis pulmonar activa o con antecedentes de infección de tuberculosis pulmonar activa dentro de 1 año antes de la medicación, con o sin tratamiento.
19. Los investigadores evaluaron que hubo un evento de sangrado significativo en los 12 meses anteriores y que aumentó el riesgo del procedimiento de inyección intratumoral.
20. Mujeres embarazadas o lactantes.
21. Los investigadores determinaron que el paciente tenía otros factores que podrían conducir a la terminación del estudio, como otras enfermedades graves o anomalías de laboratorio graves o acompañados de otros factores que afectarían la seguridad de los sujetos, o factores familiares o sociales como el recopilación de datos de prueba y muestras.