Vaiheen Ib/II kliininen tutkimus Pexa-Vecistä (Vaccinia GM CSF / tymidiinikinaasideaktivoitu virus) yhdistettynä rekombinantin kokonaisen ihmisen anti-PD-L1 monoklonaaliseen vasta-aineeseen (ZKAB001) metastaattisessa melanoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tietoon perustuvan suostumuksen vapaaehtoinen allekirjoittaminen.
2. Ikä 18-75 vuotta (mukaan lukien), sukupuolesta riippumatta.
3. Patologisesti osoittautui pahanlaatuiseksi melanoomaksi, mukaan lukien ihon, limakalvojen ja raajojen alkuperä, sekä paikallisesti etenevä tai metastaattinen melanooma, jota ei voida kokonaan poistaa.
4. Potilaalla on enemmän kuin yksi pinnallinen fokus kasvaimensisäistä injektiota varten (sopii suoraan tai ultraääniohjattuun injektioon), joka voi olla iho-, ihonalainen tai imusolmukekohta, pisin halkaisija on (LD) ≥ 1 cm ja ≤ 10 cm, eikä sitä ole haavauma ruiskeessa.

5. Potilaat, jotka eivät ole aiemmin saaneet melanooman ensilinjan hoitoa, mukaan lukien kemoterapia ja kohdennettu hoito.

   Systeeminen syöpähoito tai adjuvanttihoito on saatava päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen ilmoittautumista (jos olet aiemmin saanut nitrosourea- tai mitomysiini C -kemoterapiaa, kemoterapian päättymisen ja tutkimusryhmän välinen aika on yli 6 viikkoa).

   Potilaat, joilla oli aikaisemman hoidon aiheuttamia haittavaikutuksia, toipuivat ≤ CTCAE-tasolle 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä.

6. Mitattavissa olevat leesiot RECISTv 1.1:n perusteella.
7. ECOG-fyysisen kunnon pistemäärä on 0 tai 1, ja odotettu eloonjäämisaika on yli 3 kuukautta.
8. Veren, maksan ja munuaisten toiminta on hyvä ja täyttää laboratoriotutkimusten tulokset:

1) Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 / L. 2) Trombosyytti ≥ 80 × 10^9 sokki L. 3) Hemoglobiini ≥ 90 g/l. 4) Seerumin albumiini ≥ 28 g/l. 5) Bilirubiini ≤ 1,5 x ULN. 6) ALT ja ASAT ≤ 2,5x ULN, jos maksametastaasi, ALT ja AST ≤ 5x ULN. 7) Seerumin Cr ≤ 1,25 × ULN tai endogeeninen kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gaultin standardikaavaa).

8) Koagulaatiotoiminto, jossa INR ≤1,5 ​​ULN. 9. Hedelmällisessä iässä olevien nais- tai miespotilaiden tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimusjakson aikana ja 3 kuukauden kuluessa tutkimusjakson päättymisestä. Ei-operatiivisesti steriloitavien hedelmällisessä iässä olevien naispotilaiden on oltava negatiivisia seerumin HCG-testissä seulontajakson aikana.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiiviset, tunnetut tai epäillyt autoimmuunisairaudet, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulooma, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.

   Autoimmuunisen kilpirauhastulehduksen aiheuttama jäännöskilpirauhasen vajaatoiminta, joka vaatii vain hormonikorvaushoitoa, hallinnassa oleva tyypin I diabetes tai ulkoisen stimulaation puuttuminen, jonka ei odoteta uusiutuvan, voidaan sisällyttää. Potilaat, joilla on ihottuma, psoriaasi, neurodermatiitti tai vitiligo (nivelpsoriaasipotilaat tulee sulkea pois), joilla on vain iho-oireita, voidaan ottaa mukaan ryhmään, jos he täyttävät seuraavat ehdot: ihottuman peittämän alueen tulee olla alle 10 %. kehon pinta-alasta; sairaus on hyvin hallinnassa lähtötasolla, ja se vaatii vain paikallisia steroideja, ja ne, joilla ei ole akuuttia pahenemista viimeisen 12 kuukauden aikana, voidaan ottaa mukaan.

2. Koehenkilöitä hoidettiin immunosuppressiivisilla aineilla tai systeemisillä tai imeytyvillä paikallisilla kortikosteroideilla 2 viikon sisällä ennen osallistumista immunosuppression saavuttamiseksi (annos > 10 mg/prednisoni tai vastaava).
3. On saanut tai aikoo saada minkä tahansa elinsiirron, mukaan lukien allogeeniset kantasolusiirrot.
4. Tiedetään olevan allerginen makromolekyylisille proteiinivalmisteille tai mille tahansa ZKAB001- ja Pexa-Vec-koostumukselle.
5. Aiemman rokotusprosessin aikana esiintyi vakavia allergisia reaktioita tai sivuvaikutuksia.
6. Muiden pahanlaatuisten kasvainten komplikaatiot alle 5 vuotta ennen ensimmäistä annosta, paitsi täysin hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ, tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä radikaaliresektion jälkeen, duktaalisyöpä in situ radikaaliresektion jälkeen (hormonihoito ei-hormonihoitoon) -metastaattinen eturauhassyöpä tai rintasyöpä hyväksytään)

7. Potilaat, joilla tiedetään olevan aktiivisen keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinomatoosi aivokalvontulehdus.

   Huomautus: tutkimushenkilöt, jotka ovat saaneet aiemmin aivometastaasihoitoa ja koehenkilöt, joilla on kliinisesti stabiilit keskushermoston etäpesäkkeet, voidaan sallia osallistua tutkimukseen (määritelty vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä koehoidon annosta: (1) Ei uutta tai laajennettua näyttöä Keskushermoston etäpesäkkeet (MRI:n kautta); (2) koehenkilöitä on hoidettu ilman hormoneja vähintään 2 viikkoa; (3) kaikki neurologiset oireet ovat palanneet lähtötasolle.

8. Potilaat, joilla on hallitsemattomia sydämen kliinisiä oireita tai sairauksia, kuten sydämen vajaatoiminta yli NYHA2, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti 1 vuoden sisällä, kliinisesti merkittävä supraventrikulaarinen tai kammion rytmihäiriö, joka vaatii hoitoa tai interventiota, vasemman kammion ejektiofraktio levossa oli alle 50 %.
9. Injektiohoidon jälkeen kasvaimen turvotus ja/tai nekroosi voivat tunkeutua tärkeisiin verisuonirakenteisiin (kuten kaulavaltimoon) tai muihin tärkeisiin anatomisiin kohtiin (kuten selkäytimeen).
10. Anamneesissa vaikeita tulehduksellisia ihosairauksia, jotka vaativat lääkehoitoa, ja aiempaa vaikeaa ekseemaa, joka vaatii lääkehoitoa (tutkijoiden vahvistama).
11. Koehenkilöillä oli aktiivinen infektio tai heillä oli tuntemattoman alkuperän kuumetta seulontajakson aikana tai viikkoa ennen lääkkeen ensimmäistä antoa > 38,5 ℃. (tutkijoiden arvion mukaan kasvaimen aiheuttama kuume voidaan sisällyttää ryhmään.).
12. Aktiivinen B- tai C-hepatiitti (ellei HBV-DNA-titteri ole < 500 IU/ml tai kopioluku < 1000 kopiota/ml, HCV-RNA-negatiivista voidaan sisällyttää), HIV-positiivinen tai tunnettu hankinnainen immuunikato-oireyhtymä antiviraalisen hoidon jälkeen.
13. Koehenkilöt osallistuvat muihin kliinisiin tutkimuksiin tai alle kuukauden kuluttua edellisen kliinisen tutkimuksen päättymisestä, lukuun ottamatta ei-interventiotutkimuksia (kuten epidemiologisia tutkimuksia).
14. HCV-hoitoa ei voitu lopettaa 14 päivän sisällä ennen Pexa-Vec-injektiota. Jos potilas käyttää viruslääkkeitä, hänen tulee kysyä tutkijalta, soveltuuko potilas osallistumaan tutkimukseen.
15. Alle 4 viikkoa immuunijärjestelmän tarkistuspisteestäjien, kuten PD-1/CTLA-4-estäjien, edellisestä käytöstä (eli yli 4 viikkoa edellisestä PD-1/CTLA-4-estäjien vastaanottamisesta); tai niitä on hoidettu muilla onkolyyttisillä viruksilla (kuten T-Vec, rekombinantti ihmisen GM-CSF herpes simplex -virusinjektio (OrienX010) jne.) tai PD-L1-estäjillä.
16. Potilaat rokotettiin elävällä rokotteella 4 viikon sisällä ennen seulontaa. Inaktivoituja rokotteita influenssan ehkäisyyn ja inaktivoituja rokotteita muiden tartuntatautien ehkäisyyn voidaan käyttää tapauskohtaisesti, mutta eluutioajan pidentämistä ennen lääkitystä ja lääkityksen jälkeen on syytä harkita.
17. Koehenkilöillä tiedetään olevan psykotrooppisten aineiden väärinkäyttöä, alkoholin väärinkäyttöä tai huumeiden käyttöä.
18. Potilaat, joilla on aktiivinen keuhkotuberkuloosi tai joilla on ollut aktiivinen keuhkotuberkuloosiinfektio vuoden sisällä ennen lääkitystä, hoidon kanssa tai ilman.
19. Tutkijat arvioivat, että edellisen 12 kuukauden aikana oli merkittävä verenvuototapahtuma ja kasvaimensisäisen injektiotoimenpiteen riski kasvoi.
20. Raskaana oleville tai imettäville naisille.
21. Tutkijat totesivat, että potilaalla oli muita tekijöitä, jotka saattoivat johtaa tutkimuksen lopettamiseen, kuten muita vakavia sairauksia tai vakavia laboratoriopoikkeavuuksia tai muita tekijöitä, jotka vaikuttaisivat tutkittavien turvallisuuteen, tai perhe- tai sosiaaliset tekijät, kuten koetietojen ja näytteiden kerääminen.