Фаза Ib/II клинического исследования Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / вирус, деактивированный тимидинкиназой) в сочетании с цельным рекомбинантным человеческим моноклональным антителом против PD-L1 (ZKAB001) при метастатической меланоме

Критерии включения:

1. Добровольное подписание информированного согласия.
2. Возраст от 18 до 75 лет (включительно), независимо от пола.
3. Патологически доказана злокачественная меланома, в том числе кожи, слизистых оболочек и конечностей происхождения, а также местнопрогрессирующая или метастатическая меланома, не поддающаяся полной резекции.
4. У пациента имеется более 1 поверхностного очага для внутриопухолевой инъекции (подходит для прямой инъекции или инъекции под ультразвуковым контролем), который может быть кожным, подкожным или лимфатическим очагом, самый длинный диаметр (LD) ≥ 1 см и ≤ 10 см, и нет язва в инъецированном очаге.

5. Пациенты, которые в прошлом не получали лечения меланомы первой линии, включая химиотерапию и таргетную терапию.

   Системная противоопухолевая терапия или адъювантная терапия должны быть завершены не менее чем за 4 недели до включения в исследование (если ранее проводилась химиотерапия нитромочевиной или митомицином С, интервал между окончанием химиотерапии и основной группой составляет более 6 недель).

   Пациенты с побочными эффектами, вызванными предыдущим лечением, восстановились до уровня ≤ CTCAE 1, за исключением выпадения волос.

6. Поддающиеся измерению поражения на основе RECISTv 1.1.
7. Оценка физического состояния по шкале ECOG составляет 0 или 1, а ожидаемое время выживания составляет более 3 месяцев.
8. Функции крови, печени и почек хорошие и соответствуют результатам лабораторных исследований:

1) Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5x10^9/л. 2) Тромбоциты ≥ 80×10^9 ударных л. 3) Гемоглобин ≥ 90 г/л. 4) Альбумин сыворотки ≥ 28 г/л. 5) Билирубин ≤ 1,5xВГН. 6) АЛТ и АСТ ≤ 2,5х ВГН, при наличии метастазов в печени АЛТ и АСТ ≤ 5х ВГН. 7) сывороточный Cr ≤ 1,25 × ULN или клиренс эндогенного креатинина ≥ 50 мл/мин (по стандартной формуле Кокрофта-Голта).

8) Коагуляционная функция, при которой МНО ≤1,5 ​​ВГН. 9. Пациенты женского или мужского пола детородного возраста должны принимать эффективные методы контрацепции в течение периода исследования и в течение 3 месяцев после окончания периода исследуемого лечения. Неоперативные стерилизованные пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке крови в период скрининга.

Критерий исключения:

1. Активные, известные или подозреваемые аутоиммунные заболевания, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулему Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.

   Могут быть включены остаточный гипотиреоз, вызванный аутоиммунным тиреоидитом, который требует только заместительной гормональной терапии, контролируемый диабет I типа или отсутствие внешней стимуляции, рецидив которого не ожидается. Пациенты с экземой, псориазом, нейродермитом или витилиго (пациентов с псориатическим артритом нужно будет исключить), у которых есть только кожные симптомы, могут быть зачислены в группу, если они отвечают следующим условиям: площадь, покрытая сыпью, должна быть менее 10% площади поверхности тела; заболевание хорошо контролируется на исходном уровне, требует только местного применения стероидов, и могут быть включены те, у кого не было острых обострений в течение последних 12 месяцев.

2. Субъектов лечили иммунодепрессантами или системными или абсорбируемыми местными кортикостероидами в течение 2 недель до включения в исследование для достижения иммуносупрессии (доза > 10 мг/преднизолон или эквивалент).
3. Получил или планирует получить любую форму трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
4. Известна аллергия на препараты макромолекулярного белка или на любой состав ZKAB001 и Pexa-Vec.
5. Тяжелые аллергические реакции или побочные эффекты возникали в процессе прошлой вакцинации.
6. Осложнения других злокачественных опухолей менее чем за 5 лет до введения первой дозы, за исключением полностью излеченной карциномы шейки матки in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локального рака предстательной железы после радикальной резекции, протоковой карциномы in situ после радикальной резекции (гормональная терапия при -метастатический рак предстательной железы или рак молочной железы допустимы)

7. Субъекты с известным активным метастазированием в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозным менингитом.

   Примечание: субъекты, ранее получавшие лечение метастазов в головной мозг, и субъекты с клинически стабильными метастазами в ЦНС могут быть допущены к участию в исследовании (определяется как минимум за 4 недели до первой дозы исследуемого препарата: (1) Нет новых или расширенных доказательств метастазы в ЦНС (по данным МРТ); (2) субъекты получали лечение без гормонов в течение как минимум 2 недель; (3) любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню.

8. Пациенты с неконтролируемыми сердечными клиническими симптомами или заболеваниями, такими как сердечная недостаточность выше NYHA2, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда в течение 1 года, клинически значимые суправентрикулярные или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства, фракция выброса левого желудочка в покое менее 50%.
9. После инъекционного лечения отек опухоли и/или некроз могут поражать важные сосудистые структуры (такие как сонная артерия) или другие важные анатомические участки (такие как спинной мозг).
10. Наличие в анамнезе тяжелых воспалительных заболеваний кожи, требующих медикаментозного лечения, и наличие в анамнезе тяжелой экземы, требующей медикаментозного лечения (подтверждено исследователями).
11. У субъектов была активная инфекция или лихорадка неизвестного происхождения в период скрининга или в течение недели до первого введения препарата > 38,5 ℃. (по суждению исследователей, в группу можно включить лихорадку, вызванную опухолью.).
12. Активный гепатит B или C (за исключением случаев, когда титр HBV-ДНК < 500 МЕ/мл или количество копий < 1000 копий/мл, может быть включен отрицательный результат по РНК HCV), ВИЧ-позитивный или известный в анамнезе синдром приобретенного иммунодефицита после противовирусного лечения.
13. Субъекты участвуют в других клинических исследованиях или менее чем через месяц после окончания предыдущего клинического исследования, за исключением неинтервенционных клинических исследований (таких как эпидемиологические исследования).
14. Терапию ВГС нельзя было прекращать в течение 14 дней до инъекции Пекса-Век. Если пациент принимает какие-либо противовирусные препараты, ему или ей следует проконсультироваться с исследователем, чтобы определить, подходит ли пациент для участия в исследовании.
15. Менее 4 недель с момента предыдущего применения ингибиторов иммунных контрольных точек, таких как ингибиторы PD-1/CTLA-4 (то есть более 4 недель с момента предыдущего приема ингибиторов PD-1/CTLA-4); или подвергались лечению другими онколитическими вирусами (такими как T-Vec, инъекция рекомбинантного человеческого GM-CSF вируса простого герпеса (OrienX010) и т. д.) или ингибиторами PD-L1.
16. Пациентов вакцинировали живой вакциной за 4 недели до скрининга. Инактивированные вакцины для профилактики гриппа и инактивированные вакцины для профилактики других инфекционных заболеваний могут использоваться в каждом конкретном случае, но необходимо рассмотреть вопрос об увеличении периода элюирования до и после приема лекарств.
17. Известно, что субъекты в анамнезе злоупотребляли психотропными веществами, злоупотребляли алкоголем или наркотиками.
18. Субъекты с активным туберкулезом легких или с инфекцией активного туберкулеза легких в анамнезе в течение 1 года до лечения, с лечением или без него.
19. Исследователи оценили, что за предыдущие 12 месяцев было значительное кровотечение, и риск процедуры внутриопухолевой инъекции увеличился.
20. Беременные или кормящие женщины.
21. Исследователи определили, что у пациента были другие факторы, которые могли привести к прекращению исследования, такие как другие серьезные заболевания или серьезные лабораторные отклонения, или сопровождались другими факторами, которые могли бы повлиять на безопасность испытуемых, или семейными или социальными факторами, такими как сбор экспериментальных данных и образцов.