Pexa-Vec（牛痘 GM CSF/胸苷激酶失活病毒）联合重组全人抗 PD-L1 单克隆抗体（ZKAB001）治疗转移性黑色素瘤的 Ib/II 期临床研究

纳入标准：

1. 自愿签署知情同意书。
2. 年龄18-75岁（含），不分性别。
3. 经病理证实为恶性黑色素瘤，包括皮肤、粘膜、四肢起源的恶性黑色素瘤，以及不能完全切除的局部进展性或转移性黑色素瘤。
4. 患者有1个以上瘤内注射的浅表病灶（适合直接或超声引导下注射），可为皮肤、皮下或淋巴结病灶，最长直径（LD）≥1cm且≤10cm，无溃疡在注射焦点。

5. 既往未能接受黑色素瘤一线治疗的患者，包括化疗和靶向治疗。

   必须在入组前至少4周完成全身抗癌治疗或辅助治疗（如既往接受过亚硝基脲类或丝裂霉素C化疗，化疗结束与研究组间隔6周以上）。

   先前治疗引起的不良事件患者恢复至≤CTCAE 1级，脱发除外。

6. 基于 RECISTv 1.1 的可测量病变。
7. ECOG身体状况评分为0或1分，预计生存时间3个月以上。
8. 血、肝、肾功能良好，符合化验结果：

1) 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5x10^9 / L。2) 血小板 ≥ 80 × 10^9 休克 L。3) 血红蛋白 ≥ 90g/L。 4) 血清白蛋白≥28g/L。 5) 胆红素≤ 1.5x ULN。 6) ALT 和 AST ≤ 2.5x ULN，如果有肝转移，ALT 和 AST ≤ 5x ULN。 7) 血清 Cr ≤ 1.25 × ULN 或内源性肌酐清除率 ≥ 50mL/min（使用标准 Cockcroft-Gault 公式）。

8)凝血功能，其中INR≤1.5ULN。 9. 育龄女性或男性患者在研究期间和研究治疗期结束后3个月内应采取有效的避孕措施。 非手术绝育育龄女性患者筛选期间血清HCG检测必须为阴性。

排除标准：

1. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。

   仅需激素替代治疗的自身免疫性甲状腺炎引起的残余甲状腺功能减退症、控制的I型糖尿病、或无外部刺激预计不会复发的可包括在内。 湿疹、银屑病、神经性皮炎或白斑病患者（需排除银屑病性关节炎患者）仅有皮肤症状且符合以下条件者可入组：皮疹覆盖面积须小于10%体表面积；疾病控制在基线水平，仅需局部类固醇，近12个月无急性加重者可纳入。

2. 受试者在入组前 2 周内接受免疫抑制剂或全身性或可吸收的局部皮质类固醇治疗以达到免疫抑制（剂量 > 10mg/泼尼松或等效剂量）。
3. 已接受或计划接受任何形式的器官移植，包括同种异体干细胞移植。
4. 已知对大分子蛋白质制剂或 ZKAB001 和 Pexa-Vec 的任何组合物过敏。
5. 在过去的疫苗接种过程中发生过严重的过敏反应或副作用。
6. 首次给药前 5 年以内的其他恶性肿瘤的并发症，完全治疗的原位宫颈癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、根治性切除后的局部前列腺癌、根治性切除后的导管原位癌（非激素治疗）除外-转移性前列腺癌或乳腺癌是可以接受的）

7. 患有已知活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎的受试者。

   注意：先前接受过脑转移治疗的受试者和临床上稳定的 CNS 转移的受试者可能被允许参加研究（定义为试验治疗首次给药前至少 4 周：（1）没有新的或扩展的证据表明CNS 转移（通过 MRI）；（2）受试者已接受至少 2 周的无激素治疗；（3）任何神经系统症状已恢复到基线水平。

8. 有不受控制的心脏临床症状或疾病的患者，如NYHA2以上心力衰竭、不稳定型心绞痛、1年内心肌梗死、有临床意义的需要治疗或干预的室上性或室性心律失常，静息时左心室射血分数低于50%。
9. 注射治疗后，肿瘤肿胀和/或坏死可能侵犯重要血管结构（如颈动脉）或其他重要解剖部位（如脊髓）。
10. 有需要药物治疗的严重炎症性皮肤病史和需要药物治疗的严重湿疹病史（经研究人员证实）。
11. 受试者在筛选期间或首次给药前一周内有活动性感染，或不明原因发热>38.5℃。 （根据研究者判断，因肿瘤引起的发热可入组）。
12. 活动性乙型或丙型肝炎（除非HBV-DNA滴度<500IU/mL或拷贝数<1000copies/ml，HCV-RNA阴性可包括在内），HIV阳性或已知抗病毒治疗后获得性免疫缺陷综合征病史。
13. 受试者正在参加其他临床研究，或距上一次临床研究结束不足一个月，但非干预性临床研究（如流行病学研究）除外。
14. Pexa-Vec 注射前 14 天内不能停止 HCV 治疗。 如果患者正在使用任何抗病毒药物，他或她应该咨询研究者以确定患者是否适合参加研究。
15. 距上次使用免疫检查点抑制剂如PD-1/CTLA-4抑制剂不足4周（即距上次接受PD-1/CTLA-4抑制剂4周以上）；或已接受其他溶瘤病毒（如T-Vec、重组人GM-CSF单纯疱疹病毒注射液（OrienX010）等）或PD-L1抑制剂治疗。
16. 患者在筛选前4周内接种活疫苗。 预防流感的灭活疫苗和预防其他传染病的灭活疫苗可根据具体情况使用，但需考虑增加用药前后的洗脱期。
17. 已知受试者有滥用精神药物、酗酒或吸毒的历史。
18. 患有活动性肺结核或用药前1年内有活动性肺结核感染史的受试者，治疗或未治疗。
19. 研究人员评估，在过去 12 个月内发生过显着的出血事件，瘤内注射手术的风险增加。
20. 孕妇或哺乳期妇女。
21. 研究者确定患者存在其他可能导致研究终止的因素，如其他严重疾病或严重的实验室异常或伴有其他影响受试者安全的因素，或家庭或社会因素如试验数据和样品的收集。