Studio clinico di fase Ib/II di Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / virus disattivato della timidina chinasi) combinato con l'anticorpo monoclonale anti-PD-L1 umano intero ricombinante (ZKAB001) nel melanoma metastatico

Criterio di inclusione:

1. Firma volontaria del consenso informato.
2. Età 18-75 anni (inclusi), indipendentemente dal sesso.
3. Patologicamente dimostrato essere un melanoma maligno, inclusa la pelle, le mucose e l'origine degli arti, e un melanoma localmente progressivo o metastatico che non può essere completamente resecato.
4. Il paziente ha più di 1 focolaio superficiale per l'iniezione intratumorale (adatto per l'iniezione diretta o ecoguidata), che può essere cutaneo, sottocutaneo o linfonodale, il diametro più lungo è (LD) ≥ 1 cm e ≤ 10 cm e non c'è ulcera nel fuoco iniettato.

5. Pazienti che in passato non hanno ricevuto il trattamento di prima linea del melanoma, inclusa la chemioterapia e la terapia mirata.

   La terapia antitumorale sistemica o la terapia adiuvante devono essere completate almeno 4 settimane prima dell'arruolamento (se precedentemente ricevuto chemioterapia con nitrosourea o mitomicina C, l'intervallo tra la fine della chemioterapia e il gruppo di studio è superiore a 6 settimane).

   I pazienti con eventi avversi causati da un precedente trattamento sono guariti a ≤ livello CTCAE 1, ad eccezione della caduta dei capelli.

6. Lesioni misurabili basate su RECISTv 1.1.
7. Il punteggio della condizione fisica ECOG è 0 o 1 e il tempo di sopravvivenza previsto è superiore a 3 mesi.
8. Le funzioni di sangue, fegato e reni sono buone e soddisfano i risultati degli esami di laboratorio:

1) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Piastrine ≥ 80 × 10^9 shock L. 3) Emoglobina ≥ 90 g/L. 4) Albumina sierica ≥ 28 g/L. 5) Bilirubina ≤ 1,5x ULN. 6) ALT e AST ≤ 2,5x ULN, in presenza di metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5x ULN. 7) Cr sierica ≤ 1,25 × ULN o clearance della creatinina endogena ≥ 50 ml/min (utilizzando la formula standard di Cockcroft-Gault).

8) Funzione di coagulazione, in cui INR ≤1,5 ​​ULN. 9. Le pazienti di sesso femminile o maschile in età fertile devono assumere metodi contraccettivi efficaci durante il periodo dello studio ed entro 3 mesi dalla fine del periodo di trattamento dello studio. Le pazienti di sesso femminile in età fertile sottoposte a sterilizzazione non chirurgica devono risultare negative al test sierico dell'HCG durante il periodo di screening.

Criteri di esclusione:

1. Malattie autoimmuni attive, note o sospette, incluse ma non limitate a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granuloma di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.

   Può essere incluso l'ipotiroidismo residuo causato da tiroidite autoimmune che richiede solo la terapia ormonale sostitutiva, il diabete di tipo I controllato o l'assenza di stimolazione esterna che non dovrebbe ripresentarsi. I pazienti con eczema, psoriasi, neurodermite o vitiligine (i pazienti con artrite psoriasica dovranno essere esclusi) che presentano solo sintomi cutanei possono essere arruolati nel gruppo se soddisfano le seguenti condizioni: l'area coperta dall'eruzione cutanea deve essere inferiore al 10% della superficie corporea; la malattia è ben controllata al livello basale, richiede solo steroidi locali e possono essere inclusi quelli senza esacerbazione acuta negli ultimi 12 mesi.

2. I soggetti sono stati trattati con immunosoppressori o corticosteroidi locali sistemici o riassorbibili entro 2 settimane prima dell'arruolamento per ottenere l'immunosoppressione (dose > 10 mg/prednisone o equivalente).
3. Ha ricevuto o prevede di ricevere qualsiasi forma di trapianto di organi, incluso il trapianto allogenico di cellule staminali.
4. Noto per essere allergico ai preparati proteici macromolecolari o a qualsiasi composizione di ZKAB001 e Pexa-Vec.
5. Gravi reazioni allergiche o effetti collaterali si sono verificati nel passato processo di vaccinazione.
6. Complicanze di altri tumori maligni meno di 5 anni prima della prima dose, ad eccezione di carcinoma cervicale in situ completamente trattato, carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose, carcinoma prostatico locale dopo resezione radicale, carcinoma duttale in situ dopo resezione radicale (terapia ormonale per non -è accettabile il cancro alla prostata metastatico o il cancro al seno)

7. Soggetti con metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa.

   Nota: i soggetti che hanno precedentemente ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali e soggetti con metastasi del SNC clinicamente stabili possono essere ammessi a partecipare allo studio (definito come almeno 4 settimane prima della prima dose del trattamento sperimentale: (1) Nessuna prova nuova o ampliata di Metastasi del sistema nervoso centrale (attraverso la risonanza magnetica); (2) i soggetti sono stati trattati senza ormoni per almeno 2 settimane; (3) tutti i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali.

8. Pazienti con sintomi clinici o malattie cardiache non controllate, come insufficienza cardiaca superiore a NYHA2, angina pectoris instabile, infarto miocardico entro 1 anno, aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento, frazione di eiezione ventricolare sinistra a riposo inferiore al 50%.
9. Dopo il trattamento iniettivo, il gonfiore e/o la necrosi del tumore possono invadere importanti strutture vascolari (come l'arteria carotide) o altri importanti siti anatomici (come il midollo spinale).
10. Una storia di gravi malattie infiammatorie della pelle che richiedono un trattamento farmacologico e una storia di eczema grave che richiede un trattamento farmacologico (confermato dai ricercatori).
11. I soggetti presentavano un'infezione attiva o febbre di origine sconosciuta durante il periodo di screening o entro una settimana prima della prima somministrazione del farmaco > 38,5 ℃. (secondo il giudizio dei ricercatori, la febbre causata dal tumore può essere inclusa nel gruppo.).
12. Epatite attiva B o C (a meno che il titolo HBV-DNA <500IU/mL o il numero di copie <1000copie/ml, HCV-RNA negativo possa essere incluso), HIV positivo o anamnesi nota di sindrome da immunodeficienza acquisita dopo trattamento antivirale.
13. I soggetti stanno partecipando ad altri studi clinici o a meno di un mese dalla fine del precedente studio clinico, ad eccezione degli studi clinici non interventistici (come gli studi epidemiologici).
14. Non è stato possibile interrompere la terapia per l'HCV nei 14 giorni precedenti l'iniezione di Pexa-Vec. Se un paziente sta usando farmaci antivirali, dovrebbe consultare il ricercatore per determinare se il paziente è idoneo a partecipare allo studio.
15. Meno di 4 settimane dal precedente uso di inibitori del checkpoint immunitario, come gli inibitori PD-1/CTLA-4 (ovvero, più di 4 settimane dalla precedente assunzione di inibitori PD-1/CTLA-4); o sono stati trattati con altri virus oncolitici (come T-Vec, iniezione di virus herpes simplex GM-CSF umano ricombinante (OrienX010), ecc.) o inibitori PD-L1.
16. I pazienti sono stati vaccinati con vaccino vivo entro 4 settimane prima dello screening. Vaccini inattivati ​​per prevenire l'influenza e vaccini inattivati ​​per prevenire altre malattie infettive possono essere utilizzati caso per caso, ma è necessario considerare l'aumento del periodo di eluizione prima e dopo il trattamento.
17. È noto che i soggetti abbiano una storia di abuso di sostanze psicotrope, abuso di alcol o uso di droghe.
18. Soggetti con tubercolosi polmonare attiva o con una storia di infezione da tubercolosi polmonare attiva entro 1 anno prima del trattamento, con o senza trattamento.
19. I ricercatori hanno valutato che si è verificato un evento di sanguinamento significativo nei 12 mesi precedenti e che il rischio di procedura di iniezione intratumorale è aumentato.
20. Donne in gravidanza o in allattamento.
21. I ricercatori hanno determinato che il paziente aveva altri fattori che potevano portare alla conclusione dello studio, come altre gravi malattie o gravi anomalie di laboratorio o accompagnati da altri fattori che avrebbero influenzato la sicurezza dei soggetti, o fattori familiari o sociali come il raccolta di dati sperimentali e campioni.