Estudo Clínico de Fase Ib/II de Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / Vírus Desativado da Timidina Quinase) Combinado com Anticorpo Monoclonal Anti-PD-L1 Humano Total Recombinante (ZKAB001) em Melanoma Metastático

Critério de inclusão:

1. Assinatura voluntária do consentimento informado.
2. Idade 18-75 anos (inclusive), independentemente do sexo.
3. Patologicamente provado ser melanoma maligno, incluindo pele, membrana mucosa e origem nos membros, e melanoma localmente progressivo ou metastático que não pode ser completamente ressecado.
4. O paciente tem mais de 1 foco superficial para injeção intratumoral (adequado para injeção direta ou guiada por ultrassom), que pode ser pele, subcutâneo ou foco linfonodal, o maior diâmetro é (LD) ≥ 1cm e ≤ 10cm, e não há úlcera no foco injetado.

5. Pacientes que não receberam tratamento de primeira linha para melanoma no passado, incluindo quimioterapia e terapia direcionada.

   A terapia anticancerígena sistêmica ou terapia adjuvante deve ser concluída pelo menos 4 semanas antes da inscrição (se recebeu quimioterapia com nitrosourea ou mitomicina C anteriormente, o intervalo entre o final da quimioterapia e o grupo de estudo é superior a 6 semanas).

   Os pacientes com eventos adversos causados ​​por tratamento anterior recuperaram-se para nível ≤ CTCAE 1, exceto pela queda de cabelo.

6. Lesões mensuráveis ​​com base no RECISTv 1.1.
7. A pontuação da condição física ECOG é 0 ou 1, e o tempo de sobrevivência esperado é superior a 3 meses.
8. As funções do sangue, fígado e rins são boas e atendem aos resultados dos exames laboratoriais:

1) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Plaquetas ≥ 80 × 10^9 choque L. 3) Hemoglobina ≥ 90g/L. 4) Albumina sérica ≥ 28g/L. 5) Bilirrubina ≤ 1,5x LSN. 6) ALT e AST ≤ 2,5x LSN, se houver metástase hepática, ALT e AST ≤ 5x LSN. 7) Cr sérica ≤ 1,25 × LSN ou depuração de creatinina endógena ≥ 50mL/min (usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault).

8) Função de coagulação, em que INR ≤1,5 ​​LSN. 9. Pacientes do sexo feminino ou masculino em idade reprodutiva devem tomar métodos contraceptivos eficazes durante o período do estudo e dentro de 3 meses após o término do período de tratamento do estudo. Pacientes do sexo feminino com esterilização não cirúrgica em idade reprodutiva devem ser negativas para o teste de HCG sérico durante o período de triagem.

Critério de exclusão:

1. Doenças autoimunes ativas, conhecidas ou suspeitas, incluindo, entre outras, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.

   Podem ser incluídos hipotireoidismo residual causado por tireoidite autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal, diabetes tipo I controlado ou ausência de estimulação externa que não é esperada para recorrer. Pacientes com eczema, psoríase, neurodermatite ou vitiligo (os pacientes com artrite psoriática deverão ser excluídos) que apresentem apenas sintomas cutâneos podem ser incluídos no grupo se atenderem às seguintes condições: a área coberta pela erupção deve ser inferior a 10% da superfície corporal; a doença está bem controlada no nível basal, necessitando apenas de esteroides locais, e aqueles sem exacerbação aguda nos últimos 12 meses podem ser incluídos.

2. Os indivíduos foram tratados com imunossupressores ou corticosteróides locais sistêmicos ou absorvíveis dentro de 2 semanas antes da inscrição para atingir a imunossupressão (dose > 10mg/ prednisona ou equivalente).
3. Recebeu ou planeja receber qualquer forma de transplante de órgão, incluindo transplante alogênico de células-tronco.
4. Conhecido por ser alérgico a preparações de proteínas macromoleculares ou a qualquer composição de ZKAB001 e Pexa-Vec.
5. Reações alérgicas graves ou efeitos colaterais ocorreram no processo de vacinação anterior.
6. Complicações de outros tumores malignos menos de 5 anos antes da primeira dose, exceto carcinoma cervical in situ totalmente tratado, câncer de pele basocelular ou escamoso, câncer de próstata local após ressecção radical, carcinoma ductal in situ após ressecção radical (terapia hormonal para não -câncer de próstata metastático ou câncer de mama é aceitável)

7. Indivíduos com metástase ativa conhecida do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa.

   Nota: indivíduos que receberam tratamento de metástase cerebral anteriormente e indivíduos com metástase do SNC clinicamente estável podem participar do estudo (definido como pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental: (1) Nenhuma evidência nova ou expandida de Metástase do SNC (através de ressonância magnética); (2) os indivíduos foram tratados sem hormônios por pelo menos 2 semanas; (3) quaisquer sintomas neurológicos retornaram aos níveis basais.

8. Pacientes com sintomas ou doenças clínicas cardíacas não controladas, como insuficiência cardíaca acima de NYHA2, angina pectoris instável, infarto do miocárdio em 1 ano, arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção, fração de ejeção do ventrículo esquerdo em repouso inferior a 50%.
9. Após o tratamento por injeção, o inchaço e/ou necrose do tumor pode invadir estruturas vasculares importantes (como a artéria carótida) ou outros locais anatômicos importantes (como a medula espinhal).
10. Histórico de doenças inflamatórias graves da pele que requerem tratamento medicamentoso e histórico de eczema grave que requer tratamento medicamentoso (confirmado por pesquisadores).
11. Os indivíduos tiveram infecção ativa ou febre de origem desconhecida durante o período de triagem ou dentro de uma semana antes da primeira administração do medicamento > 38,5 ℃. (segundo o julgamento dos pesquisadores, a febre causada pelo tumor pode ser incluída no grupo).
12. Hepatite B ou C ativa (a menos que título de HBV-DNA < 500 UI/mL ou número de cópias < 1000 cópias/ml, HCV-RNA negativo pode ser incluído), HIV positivo ou história conhecida de síndrome de imunodeficiência adquirida após tratamento antiviral.
13. Os indivíduos estão participando de outros estudos clínicos, ou menos de um mês a partir do final do estudo clínico anterior, exceto para estudos clínicos não intervencionais (como estudos epidemiológicos).
14. A terapia com VHC não pôde ser interrompida 14 dias antes da injeção de Pexa-Vec. Se um paciente estiver usando algum medicamento antiviral, ele ou ela deve consultar o pesquisador para determinar se o paciente é adequado para participar do estudo.
15. Menos de 4 semanas desde o uso anterior de inibidores de checkpoint imunológico, como inibidores de PD-1/CTLA-4 (ou seja, mais de 4 semanas desde o recebimento anterior de inibidores de PD-1/CTLA-4); ou foram tratados com outros vírus oncolíticos (como T-Vec, injeção de vírus herpes simplex GM-CSF humano recombinante (OrienX010), etc.) ou inibidores de PD-L1.
16. Os pacientes foram vacinados com vacina viva dentro de 4 semanas antes da triagem. Vacinas inativadas para prevenir influenza e vacinas inativadas para prevenir outras doenças infecciosas podem ser usadas caso a caso, mas é necessário considerar o aumento do período de eluição antes e após a medicação.
17. Os indivíduos são conhecidos por terem um histórico de abuso de substâncias psicotrópicas, abuso de álcool ou uso de drogas.
18. Indivíduos com tuberculose pulmonar ativa ou com histórico de infecção por tuberculose pulmonar ativa até 1 ano antes da medicação, com ou sem tratamento.
19. Os pesquisadores avaliaram que houve um evento de sangramento significativo nos 12 meses anteriores e o risco de procedimento de injeção intratumoral aumentou.
20. Mulheres grávidas ou lactantes.
21. Os pesquisadores determinaram que o paciente tinha outros fatores que poderiam levar ao término do estudo, como outras doenças graves ou anormalidades laboratoriais graves ou acompanhadas de outros fatores que afetariam a segurança dos sujeitos, ou fatores familiares ou sociais, como o coleta de dados de ensaios e amostras.