Klinische Phase-Ib/II-Studie mit Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF/Thymidinkinase-deaktiviertes Virus) in Kombination mit rekombinantem, humanem, monoklonalem Anti-PD-L1-Antikörper (ZKAB001) bei metastasierendem Melanom

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
2. Alter 18-75 Jahre (einschließlich), unabhängig vom Geschlecht.
3. Pathologisch bewiesen malignes Melanom, einschließlich Haut-, Schleimhaut- und Gliedmaßenursprung, sowie lokal progredientes oder metastasiertes Melanom, das nicht vollständig reseziert werden kann.
4. Der Patient hat mehr als 1 oberflächlichen Fokus für die intratumorale Injektion (geeignet für direkte oder ultraschallgeführte Injektion), bei dem es sich um einen Haut-, subkutanen oder Lymphknotenfokus handeln kann, der längste Durchmesser ist (LD) ≥ 1 cm und ≤ 10 cm, und es gibt keinen Geschwür im injizierten Fokus.

5. Patienten, die in der Vergangenheit keine Erstlinienbehandlung des Melanoms erhalten haben, einschließlich Chemotherapie und zielgerichteter Therapie.

   Eine systemische Krebstherapie oder adjuvante Therapie muss mindestens 4 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein (wenn zuvor eine Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin-C-Chemotherapie erhalten wurde, beträgt das Intervall zwischen dem Ende der Chemotherapie und der Studiengruppe mehr als 6 Wochen).

   Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die durch eine vorherige Behandlung verursacht wurden, erholten sich bis auf ≤ CTCAE-Level 1, mit Ausnahme von Haarausfall.

6. Messbare Läsionen basierend auf RECISTv 1.1.
7. Der ECOG-Score für die körperliche Verfassung beträgt 0 oder 1, und die erwartete Überlebenszeit beträgt mehr als 3 Monate.
8. Die Funktionen von Blut, Leber und Nieren sind gut und entsprechen den Ergebnissen der Laboruntersuchungen:

1) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 / L. 2) Blutplättchen ≥ 80 × 10 ^9 Schock L. 3) Hämoglobin ≥ 90 g/L. 4) Serumalbumin ≥ 28 g/l. 5) Bilirubin ≤ 1,5 x ULN. 6) ALT und AST ≤ 2,5 x ULN, bei Lebermetastasen ALT und AST ≤ 5 x ULN. 7) Serum-Cr ≤ 1,25 × ULN oder endogene Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (unter Verwendung der Standardformel von Cockcroft-Gault).

8) Gerinnungsfunktion, bei der INR ≤ 1,5 ULN. 9. Weibliche oder männliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten während des Studienzeitraums und innerhalb von 3 Monaten nach Ende des Studienbehandlungszeitraums wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Patientinnen im gebärfähigen Alter, die nicht operativ sterilisiert wurden, müssen während des Screening-Zeitraums im Serum-HCG-Test negativ sein.

Ausschlusskriterien:

1. Aktive, bekannte oder vermutete Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulom, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.

   Eine verbleibende Hypothyreose, die durch eine Autoimmunthyreoiditis verursacht wird, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, kontrollierter Typ-I-Diabetes oder das Fehlen einer externen Stimulation, von der nicht erwartet wird, dass sie wieder auftritt, kann eingeschlossen werden. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Neurodermitis oder Vitiligo (Patienten mit Psoriasis-Arthritis müssen ausgeschlossen werden), die nur Hautsymptome haben, können in die Gruppe aufgenommen werden, wenn sie die folgenden Bedingungen erfüllen: Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Fläche bedeckt sein der Körperoberfläche; Die Krankheit ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur lokale Steroide, und diejenigen ohne akute Exazerbation in den letzten 12 Monaten können eingeschlossen werden.

2. Die Probanden wurden innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme mit Immunsuppressiva oder systemischen oder resorbierbaren lokalen Kortikosteroiden behandelt, um eine Immunsuppression zu erreichen (Dosis > 10 mg/Prednison oder Äquivalent).
3. Hat eine Organtransplantation erhalten oder plant, eine solche zu erhalten, einschließlich einer allogenen Stammzelltransplantation.
4. Bekanntermaßen allergisch gegen makromolekulare Proteinpräparate oder gegen jegliche Zusammensetzung von ZKAB001 und Pexa-Vec.
5. Bei der vergangenen Impfung sind schwere allergische Reaktionen oder Nebenwirkungen aufgetreten.
6. Komplikationen anderer bösartiger Tumoren weniger als 5 Jahre vor der ersten Dosis, außer vollständig behandeltes Zervixkarzinom in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, lokaler Prostatakrebs nach radikaler Resektion, duktales Karzinom in situ nach radikaler Resektion (Hormontherapie für nicht -metastasierter Prostatakrebs oder Brustkrebs ist akzeptabel)

7. Patienten mit bekannter aktiver Metastasierung des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis.

   Hinweis: Patienten, die zuvor eine Behandlung gegen Hirnmetastasen erhalten haben, und Patienten mit klinisch stabilen ZNS-Metastasen können zur Teilnahme an der Studie zugelassen werden (definiert als mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung: (1) Keine neuen oder erweiterten Beweise für ZNS-Metastasen (durch MRT); (2) Patienten wurden mindestens 2 Wochen lang ohne Hormone behandelt; (3) alle neurologischen Symptome sind auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt.

8. Patienten mit unkontrollierten kardialen klinischen Symptomen oder Erkrankungen, wie z. B. Herzinsuffizienz über NYHA2, instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 1 Jahr, klinisch signifikanten supraventrikulären oder ventrikulären Arrhythmien, die eine Behandlung oder Intervention erfordern, linksventrikuläre Ejektionsfraktion in Ruhe unter 50 %.
9. Nach der Injektionsbehandlung können Tumorschwellungen und/oder Nekrosen in wichtige Gefäßstrukturen (z. B. Halsschlagader) oder andere wichtige anatomische Stellen (z. B. Rückenmark) eindringen.
10. Eine Vorgeschichte von schweren entzündlichen Hauterkrankungen, die eine medikamentöse Behandlung erforderten, und eine Vorgeschichte von schweren Ekzemen, die eine medikamentöse Behandlung erforderten (von Forschern bestätigt).
11. Die Probanden hatten eine aktive Infektion oder Fieber unbekannter Ursache während des Screeningzeitraums oder innerhalb einer Woche vor der ersten Verabreichung des Medikaments > 38,5 ℃. (Nach Einschätzung der Forscher kann das durch den Tumor verursachte Fieber in die Gruppe aufgenommen werden.).
12. Aktive Hepatitis B oder C (es sei denn, HBV-DNA-Titer < 500 IE/ml oder Kopienzahl < 1000 Kopien/ml, HCV-RNA-negativ kann eingeschlossen werden), HIV-positiv oder bekannte Vorgeschichte eines erworbenen Immunschwächesyndroms nach antiviraler Behandlung.
13. Die Probanden nehmen an anderen klinischen Studien teil oder weniger als einen Monat nach dem Ende der vorherigen klinischen Studie, mit Ausnahme von nicht-interventionellen klinischen Studien (z. B. epidemiologischen Studien).
14. Die HCV-Therapie konnte nicht innerhalb von 14 Tagen vor der Injektion von Pexa-Vec abgebrochen werden. Wenn ein Patient antivirale Medikamente einnimmt, sollte er oder sie den Forscher konsultieren, um festzustellen, ob der Patient für die Teilnahme an der Studie geeignet ist.
15. Weniger als 4 Wochen seit der vorherigen Anwendung von Immun-Checkpoint-Inhibitoren wie PD-1/CTLA-4-Inhibitoren (d. h. mehr als 4 Wochen seit der vorherigen Einnahme von PD-1/CTLA-4-Inhibitoren); oder mit anderen onkolytischen Viren (wie T-Vec, rekombinanter humaner GM-CSF-Herpes-simplex-Virus-Injektion (OrienX010) usw.) oder PD-L1-Inhibitoren behandelt wurden.
16. Die Patienten wurden innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening mit Lebendimpfstoff geimpft. Inaktivierte Impfstoffe zur Vorbeugung gegen Influenza und inaktivierte Impfstoffe zur Vorbeugung gegen andere Infektionskrankheiten können von Fall zu Fall verwendet werden, aber es ist notwendig, eine Verlängerung der Elutionszeit vor und nach der Medikation in Betracht zu ziehen.
17. Es ist bekannt, dass die Probanden eine Vorgeschichte von Missbrauch von psychotropen Substanzen, Alkoholmissbrauch oder Drogenkonsum hatten.
18. Patienten mit aktiver Lungentuberkulose oder mit einer Vorgeschichte einer aktiven Lungentuberkulose-Infektion innerhalb von 1 Jahr vor der Medikation, mit oder ohne Behandlung.
19. Die Forscher bewerteten, dass es in den vorangegangenen 12 Monaten ein signifikantes Blutungsereignis gab und das Risiko einer intratumoralen Injektion gestiegen ist.
20. Schwangere oder stillende Frauen.
21. Die Forscher stellten fest, dass der Patient andere Faktoren hatte, die zum Abbruch der Studie führen könnten, wie z. B. andere schwere Krankheiten oder schwerwiegende Laboranomalien oder begleitet von anderen Faktoren, die die Sicherheit der Probanden beeinträchtigen würden, oder familiäre oder soziale Faktoren wie z Sammeln von Versuchsdaten und Proben.