Badanie kliniczne fazy Ib/II Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / wirus dezaktywowany przez kinazę tymidynową) w połączeniu z rekombinowanym całym ludzkim przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-L1 (ZKAB001) w czerniaku z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolne podpisanie świadomej zgody.
2. Wiek 18-75 lat (włącznie), bez względu na płeć.
3. Patologicznie udowodniono, że jest to czerniak złośliwy, obejmujący skórę, błonę śluzową i pochodzenie kończyn, oraz czerniak postępujący miejscowo lub czerniak z przerzutami, którego nie można całkowicie usunąć.
4. U pacjenta występuje więcej niż 1 powierzchowne ognisko do wstrzyknięcia do guza (odpowiednie do wstrzyknięcia bezpośredniego lub pod kontrolą USG), którym może być ognisko na skórze, podskórnie lub w węźle chłonnym, najdłuższa średnica wynosi (LD) ≥ 1 cm i ≤ 10 cm i nie ma owrzodzenie w ostrzykniętym ognisku.

5. Pacjenci, którzy w przeszłości nie otrzymali leczenia pierwszego rzutu czerniaka, w tym chemioterapii i terapii celowanej.

   Systemowe leczenie przeciwnowotworowe lub leczenie uzupełniające należy zakończyć co najmniej 4 tygodnie przed włączeniem do badania (jeśli wcześniej otrzymywano chemioterapię nitrozomocznikiem lub mitomycyną C, przerwa między zakończeniem chemioterapii a grupą badaną wynosi ponad 6 tygodni).

   Pacjenci ze zdarzeniami niepożądanymi spowodowanymi wcześniejszym leczeniem wracali do poziomu ≤ CTCAE 1, z wyjątkiem wypadania włosów.

6. Mierzalne zmiany na podstawie RECISTv 1.1.
7. Wynik oceny sprawności fizycznej ECOG wynosi 0 lub 1, a przewidywany czas przeżycia przekracza 3 miesiące.
8. Czynności krwi, wątroby i nerek są dobre i spełniają wyniki badań laboratoryjnych:

1) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5x10^9 / l. 2) Płytki krwi ≥ 80 × 10^9 szok L. 3) Hemoglobina ≥ 90 g/l. 4) Albumina surowicy ≥ 28 g/l. 5) Bilirubina ≤ 1,5x GGN. 6) ALT i AST ≤ 2,5x GGN, jeśli są przerzuty do wątroby, ALT i AST ≤ 5x GGN. 7) Cr w surowicy ≤ 1,25 × ULN lub klirens endogennej kreatyniny ≥ 50 ml/min (przy zastosowaniu standardowego wzoru Cockcrofta-Gaulta).

8) Funkcja krzepnięcia, w której INR ≤1,5 ​​GGN. 9. Pacjenci płci żeńskiej lub męskiej w wieku rozrodczym powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w okresie objętym badaniem oraz w ciągu 3 miesięcy po zakończeniu okresu leczenia w ramach badania. Kobiety w wieku rozrodczym poddane sterylizacji nieoperacyjnej muszą mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy w okresie przesiewowym.

Kryteria wyłączenia:

1. Czynne, znane lub podejrzewane choroby autoimmunologiczne, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniak Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.

   Resztkowa niedoczynność tarczycy spowodowana autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, która wymaga jedynie hormonalnej terapii zastępczej, kontrolowana cukrzyca typu I lub brak stymulacji zewnętrznej, której nie oczekuje się nawrotu, może zostać uwzględniona. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, atopowym zapaleniem skóry lub bielactwem (chorych z łuszczycowym zapaleniem stawów należy wykluczyć), u których występują jedynie objawy skórne, mogą zostać włączeni do grupy, jeśli spełniają następujące warunki: powierzchnia pokryta wysypką musi być mniejsza niż 10% powierzchni ciała; choroba jest dobrze kontrolowana na poziomie wyjściowym, wymagając jedynie miejscowych sterydów, i można uwzględnić osoby bez ostrego zaostrzenia w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

2. Pacjenci byli leczeni lekami immunosupresyjnymi lub działającymi ogólnoustrojowo lub miejscowymi wchłanialnymi kortykosteroidami w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania w celu uzyskania immunosupresji (dawka > 10 mg/prednizon lub równoważna).
3. Otrzymał lub planuje otrzymać jakąkolwiek formę przeszczepu narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych.
4. Wiadomo, że jest uczulony na wielkocząsteczkowe preparaty białkowe lub na jakąkolwiek kompozycję ZKAB001 i Pexa-Vec.
5. Ciężkie reakcje alergiczne lub działania niepożądane wystąpiły w procesie wcześniejszego szczepienia.
6. Powikłania innych nowotworów złośliwych mniej niż 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem w pełni wyleczonego raka szyjki macicy in situ, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego po radykalnej resekcji, raka przewodowego in situ po radykalnej resekcji (hormonoterapia nie -dopuszczalny jest rak prostaty lub rak piersi z przerzutami)

7. Pacjenci ze znanymi aktywnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i (lub) rakowatym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych.

   Uwaga: osoby, które otrzymały wcześniej leczenie przerzutów do mózgu i osoby z klinicznie stabilnymi przerzutami do OUN mogą zostać dopuszczone do udziału w badaniu (zdefiniowanym jako co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leczenia: (1) Brak nowych lub rozszerzonych dowodów na przerzuty do OUN (za pomocą rezonansu magnetycznego); (2) pacjenci byli leczeni bez hormonów przez co najmniej 2 tygodnie; (3) wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​poziomu wyjściowego.

8. Pacjenci z niekontrolowanymi objawami klinicznymi lub chorobami serca, takimi jak niewydolność serca powyżej NYHA2, niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego w ciągu 1 roku, klinicznie istotne nadkomorowe lub komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia lub interwencji, frakcja wyrzutowa lewej komory w spoczynku była mniejsza niż 50%.
9. Po leczeniu iniekcyjnym obrzęk i/lub martwica guza może zająć ważne struktury naczyniowe (takie jak tętnica szyjna) lub inne ważne miejsca anatomiczne (takie jak rdzeń kręgowy).
10. Historia ciężkich zapalnych chorób skóry wymagających leczenia farmakologicznego oraz historia ciężkiego wyprysku wymagającego leczenia farmakologicznego (potwierdzone przez naukowców).
11. Badani mieli czynną infekcję lub gorączkę niewiadomego pochodzenia w okresie skriningu lub w ciągu tygodnia przed pierwszym podaniem leku > 38,5℃. (według oceny badaczy do grupy można zaliczyć gorączkę wywołaną przez guz).
12. Czynne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C (chyba że miano HBV-DNA < 500 IU/ml lub liczba kopii < 1000 kopii/ml, można zaliczyć HCV-RNA ujemny), HIV-dodatni lub zespół nabytego niedoboru odporności w wywiadzie po leczeniu przeciwwirusowym.
13. Uczestnicy biorą udział w innych badaniach klinicznych lub w okresie krótszym niż jeden miesiąc od zakończenia poprzedniego badania klinicznego, z wyjątkiem nieinterwencyjnych badań klinicznych (takich jak badania epidemiologiczne).
14. Terapia HCV nie mogła zostać przerwana w ciągu 14 dni przed wstrzyknięciem Pexa-Vec. Jeśli pacjent stosuje jakiekolwiek leki przeciwwirusowe, powinien skonsultować się z badaczem w celu ustalenia, czy pacjent może wziąć udział w badaniu.
15. Mniej niż 4 tygodnie od poprzedniego zastosowania inhibitorów immunologicznego punktu kontrolnego, takich jak inhibitory PD-1/CTLA-4 (czyli więcej niż 4 tygodnie od poprzedniego podania inhibitorów PD-1/CTLA-4); lub byli leczeni innymi wirusami onkolitycznymi (takimi jak T-Vec, rekombinowany ludzki wirus opryszczki GM-CSF do wstrzykiwań (OrienX010) itp.) lub inhibitorami PD-L1.
16. Pacjenci zostali zaszczepieni żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym. Inaktywowane szczepionki zapobiegające grypie i inaktywowane szczepionki zapobiegające innym chorobom zakaźnym mogą być stosowane indywidualnie dla każdego przypadku, ale konieczne jest rozważenie wydłużenia okresu elucji przed i po podaniu leku.
17. Wiadomo, że osoby badane w przeszłości nadużywały substancji psychotropowych, nadużywały alkoholu lub zażywały narkotyki.
18. Pacjenci z czynną gruźlicą płuc lub z historią czynnego zakażenia gruźlicą płuc w ciągu 1 roku przed rozpoczęciem leczenia, z leczeniem lub bez.
19. Naukowcy ocenili, że w ciągu ostatnich 12 miesięcy wystąpiło znaczące krwawienie i wzrosło ryzyko zabiegu wstrzyknięcia do guza.
20. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
21. Naukowcy ustalili, że u pacjenta występowały inne czynniki, które mogły prowadzić do przerwania badania, takie jak inne poważne choroby lub poważne nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, lub towarzyszyły im inne czynniki, które mogłyby mieć wpływ na bezpieczeństwo uczestników, lub czynniki rodzinne lub społeczne, takie jak zbieranie danych próbnych i próbek.