Fase Ib/II klinisk undersøgelse af Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF/thymidinkinase-deaktiveret virus) kombineret med rekombinant hel humant anti-PD-L1 monoklonalt antistof (ZKAB001) i metastatisk melanom

Inklusionskriterier:

1. Frivillig underskrift af informeret samtykke.
2. Alder 18-75 år (inklusive), uanset køn.
3. Patologisk viste sig at være malignt melanom, herunder hud-, slimhinde- og lemmeroprindelse, og lokalt progressivt eller metastatisk melanom, der ikke kan fjernes fuldstændigt.
4. Patienten har mere end 1 overfladisk fokus til intratumoral injektion (velegnet til direkte eller ultralydsstyret injektion), som kan være hud-, subkutan- eller lymfeknudefokus, den længste diameter er (LD) ≥ 1 cm og ≤ 10 cm, og der er ingen sår i det injicerede fokus.

5. Patienter, der ikke tidligere har modtaget førstelinjebehandling af melanom, herunder kemoterapi og målrettet behandling.

   Systemisk anticancerterapi eller adjuverende behandling skal afsluttes mindst 4 uger før optagelse (hvis tidligere modtaget nitrosourea eller mitomycin C kemoterapi, er intervallet mellem afslutningen af ​​kemoterapien og undersøgelsesgruppen mere end 6 uger).

   Patienter med bivirkninger forårsaget af tidligere behandling kom sig til ≤ CTCAE niveau 1, bortset fra hårtab.

6. Målbare læsioner baseret på RECISTv 1.1.
7. ECOG fysiske tilstandsscore er 0 eller 1, og den forventede overlevelsestid er mere end 3 måneder.
8. Funktionerne af blod, lever og nyrer er gode og opfylder resultaterne af laboratorieundersøgelser:

1) Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Blodplade ≥ 80 × 10^9 shock L. 3) Hæmoglobin ≥ 90g/L. 4) Serumalbumin ≥ 28g/L. 5) Bilirubin ≤ 1,5x ULN. 6) ALAT og ASAT ≤ 2,5x ULN, hvis der er levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5x ULN. 7) Serum Cr ≤ 1,25 × ULN eller endogen kreatininclearance ≥ 50 ml/min (ved anvendelse af standard Cockcroft-Gault-formel).

8) Koagulationsfunktion, hvor INR ≤1,5 ​​ULN. 9. Kvindelige eller mandlige patienter i den fødedygtige alder bør tage effektive præventionsmetoder i undersøgelsesperioden og inden for 3 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingsperioden. Ikke-operativ sterilisation kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være negative til serum-HCG-test i screeningsperioden.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktive, kendte eller mistænkte autoimmune sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulom, Sjogren's Guillas-syndrom, Sjogren's syndrom, Sjogren's syndrom. multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.

   Resterende hypothyroidisme forårsaget af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonbehandling, kontrolleret type I diabetes eller fravær af ekstern stimulation, der ikke forventes at gentage sig, kan inkluderes. Patienter med eksem, psoriasis, neurodermatitis eller vitiligo (patienter med psoriasisgigt skal udelukkes), som kun har hudsymptomer, kan optages i gruppen, hvis de opfylder følgende betingelser: området dækket af udslættet skal være mindre end 10 % af kroppens overfladeareal; sygdommen er velkontrolleret på baseline-niveau, kræver kun lokale steroider, og dem uden akut forværring inden for de seneste 12 måneder kan inkluderes.

2. Forsøgspersoner blev behandlet med immunsuppressiva eller systemiske eller absorberbare lokale kortikosteroider inden for 2 uger før optagelse for at opnå immunsuppression (dosis > 10 mg/prednison eller tilsvarende).
3. Har modtaget eller planlægger at modtage enhver form for organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation.
4. Kendt for at være allergisk over for makromolekylære proteinpræparater eller over for enhver sammensætning af ZKAB001 og Pexa-Vec.
5. Alvorlige allergiske reaktioner eller bivirkninger opstod i den tidligere vaccinationsproces.
6. Komplikationer af andre ondartede tumorer mindre end 5 år før den første dosis, undtagen fuldbehandlet cervixcarcinom in situ, basalcelle- eller pladecellehudkræft, lokal prostatacancer efter radikal resektion, ductal carcinom in situ efter radikal resektion (hormonbehandling til non -metastatisk prostatacancer eller brystkræft er acceptabelt)

7. Personer med kendt metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis.

   Bemærk: forsøgspersoner, der tidligere har modtaget hjernemetastasebehandling og forsøgspersoner med klinisk stabil CNS-metastaser, kan få lov til at deltage i undersøgelsen (defineret som mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandlingen: (1) Ingen nye eller udvidede beviser for CNS-metastaser (gennem MRI); (2) forsøgspersoner er blevet behandlet uden hormoner i mindst 2 uger; (3) eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline-niveauer.

8. Patienter med ukontrollerede hjerte-kliniske symptomer eller sygdomme, såsom hjertesvigt over NYHA2, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt inden for 1 år, klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier, der kræver behandling eller intervention, venstre ventrikulær ejektionsfraktion i hvile var mindre end 50 %.
9. Efter injektionsbehandling kan tumorhævelse og/eller nekrose invadere vigtige vaskulære strukturer (såsom halspulsåren) eller andre vigtige anatomiske steder (såsom rygmarven).
10. En historie med alvorlige inflammatoriske hudsygdomme, der kræver lægemiddelbehandling, og en historie med svær eksem, der kræver lægemiddelbehandling (bekræftet af forskere).
11. Forsøgspersonerne havde aktiv infektion eller havde feber af ukendt oprindelse under screeningsperioden eller inden for en uge før den første administration af lægemidlet > 38,5 ℃. (efter forskernes vurdering kan feberen forårsaget af tumoren indgå i gruppen.).
12. Aktiv hepatitis B eller C (medmindre HBV-DNA-titer < 500IU/mL eller kopiantal < 1000 kopier/ml, HCV-RNA-negativ kan indgå i), HIV-positiv eller kendt historie med erhvervet immundefektsyndrom efter antiviral behandling.
13. Forsøgspersonerne deltager i andre kliniske undersøgelser eller mindre end en måned efter afslutningen af ​​den tidligere kliniske undersøgelse, bortset fra ikke-interventionelle kliniske undersøgelser (såsom epidemiologiske undersøgelser).
14. HCV-behandling kunne ikke stoppes inden for 14 dage før Pexa-Vec-injektion. Hvis en patient bruger antivirale lægemidler, bør han eller hun konsultere forskeren for at afgøre, om patienten er egnet til at deltage i undersøgelsen.
15. Mindre end 4 uger fra den tidligere brug af immuncheckpoint-hæmmere, såsom PD-1/CTLA-4-hæmmere (det vil sige mere end 4 uger fra den tidligere modtagelse af PD-1/CTLA-4-hæmmere); eller er blevet behandlet med andre onkolytiske vira (såsom T-Vec, rekombinant human GM-CSF herpes simplex virusinjektion (OrienX010) osv.) eller PD-L1-hæmmere.
16. Patienterne blev vaccineret med levende vaccine inden for 4 uger før screening. Inaktiverede vacciner til forebyggelse af influenza og inaktiverede vacciner til forebyggelse af andre infektionssygdomme kan anvendes fra sag til sag, men det er nødvendigt at overveje at øge elueringsperioden før og efter medicinering.
17. Forsøgspersoner er kendt for at have en historie med psykotropisk stofmisbrug, alkoholmisbrug eller stofbrug.
18. Personer med aktiv lungetuberkulose eller med en historie med aktiv lungetuberkuloseinfektion inden for 1 år før medicinering, med eller uden behandling.
19. Forskerne vurderede, at der var en signifikant blødningshændelse i de foregående 12 måneder, og at risikoen for intratumoral injektionsprocedure steg.
20. Gravide eller ammende kvinder.
21. Forskerne fastslog, at patienten havde andre faktorer, der kunne føre til afslutningen af ​​undersøgelsen, såsom andre alvorlige sygdomme eller alvorlige laboratorieabnormiteter eller ledsaget af andre faktorer, der ville påvirke forsøgspersonernes sikkerhed, eller familiemæssige eller sociale faktorer som f.eks. indsamling af forsøgsdata og prøver.