Fase Ib/II klinische studie van Pexa-Vec (Vaccinia GM CSF / Thymidine Kinase-gedeactiveerd virus) gecombineerd met recombinant geheel humaan anti-PD-L1 monoklonaal antilichaam (ZKAB001) bij gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria:

1. Vrijwillige ondertekening van geïnformeerde toestemming.
2. Leeftijd 18-75 jaar oud (inclusief), ongeacht geslacht.
3. Pathologisch bewezen kwaadaardig melanoom, inclusief huid, slijmvliezen en ledematen, en lokaal progressief of gemetastaseerd melanoom dat niet volledig kan worden weggesneden.
4. De patiënt heeft meer dan 1 oppervlakkige focus voor intratumorale injectie (geschikt voor directe of echogeleide injectie), dit kan een huid-, subcutane of lymfeklierfocus zijn, de langste diameter is (LD) ≥ 1 cm en ≤ 10 cm, en er is geen zweer in de geïnjecteerde focus.

5. Patiënten die in het verleden geen eerstelijnsbehandeling van melanoom hebben gekregen, waaronder chemotherapie en gerichte therapie.

   Systemische antikankertherapie of adjuvante therapie moet ten minste 4 weken vóór inschrijving zijn afgerond (indien eerder nitrosoureum- of mitomycine-C-chemotherapie is ontvangen, is het interval tussen het einde van de chemotherapie en de studiegroep meer dan 6 weken).

   Patiënten met bijwerkingen veroorzaakt door eerdere behandelingen herstelden tot ≤ CTCAE-niveau 1, met uitzondering van haaruitval.

6. Meetbare laesies op basis van RECISTv 1.1.
7. De ECOG-score voor fysieke conditie is 0 of 1 en de verwachte overlevingstijd is meer dan 3 maanden.
8. De functies van bloed, lever en nieren zijn goed en voldoen aan de resultaten van laboratoriumonderzoek:

1) Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5x10^9 / L. 2) Bloedplaatjes ≥ 80 × 10^9 shock L. 3) Hemoglobine ≥ 90g/L. 4) Serumalbumine ≥ 28g/L. 5) Bilirubine ≤ 1,5x ULN. 6) ALAT en ASAT ≤ 2,5x ULN, als er sprake is van levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5x ULN. 7) Serum Cr ≤ 1,25 × ULN of endogene creatinineklaring ≥ 50 ml/min (met standaard Cockcroft-Gault-formule).

8) Stollingsfunctie, waarbij INR ≤1,5 ​​ULN. 9. Vrouwelijke of mannelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken tijdens de onderzoeksperiode en binnen 3 maanden na het einde van de behandelingsperiode van het onderzoek. Niet-operatieve sterilisatie vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten tijdens de screeningperiode negatief zijn voor de serum-HCG-test.

Uitsluitingscriteria:

1. Actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granuloom, Sjogren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.

   Resterende hypothyreoïdie veroorzaakt door auto-immune thyroïditis waarvoor alleen hormoonvervangende therapie nodig is, gecontroleerde diabetes type I of de afwezigheid van externe stimulatie die naar verwachting niet opnieuw zal optreden, kan worden meegerekend. Patiënten met eczeem, psoriasis, neurodermitis of vitiligo (patiënten met artritis psoriatica moeten worden uitgesloten) die alleen huidsymptomen hebben, kunnen in de groep worden opgenomen als ze aan de volgende voorwaarden voldoen: het door de huiduitslag bedekte gebied moet minder dan 10% zijn van het lichaamsoppervlak; de ziekte is goed onder controle op het basisniveau, waarbij alleen lokale steroïden nodig zijn, en degenen zonder acute exacerbatie in de afgelopen 12 maanden kunnen worden opgenomen.

2. Proefpersonen werden behandeld met immunosuppressiva of systemische of resorbeerbare lokale corticosteroïden binnen 2 weken vóór inschrijving om immunosuppressie te bereiken (dosis > 10 mg/prednison of equivalent).
3. Heeft enige vorm van orgaantransplantatie ondergaan of is van plan deze te ondergaan, inclusief allogene stamceltransplantatie.
4. Bekend als allergisch voor macromoleculaire eiwitpreparaten, of voor elke samenstelling van ZKAB001 en Pexa-Vec.
5. Ernstige allergische reacties of bijwerkingen zijn opgetreden tijdens het vorige vaccinatieproces.
6. Complicaties van andere kwaadaardige tumoren minder dan 5 jaar voor de eerste dosis, behalve bij volledig behandeld cervicaal carcinoom in situ, basaalcel- of plaveiselcelkanker, lokale prostaatkanker na radicale resectie, ductaal carcinoom in situ na radicale resectie (hormoontherapie voor niet -gemetastaseerde prostaatkanker of borstkanker is acceptabel)

7. Proefpersonen met bekende actieve metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis.

   Opmerking: proefpersonen die eerder een hersenmetastasebehandeling hebben ondergaan en proefpersonen met klinisch stabiele CZS-metastase kunnen worden toegestaan ​​deel te nemen aan het onderzoek (gedefinieerd als ten minste 4 weken vóór de eerste dosis van de proefbehandeling: (1) Geen nieuw of uitgebreid bewijs van CZS-metastasen (via MRI); (2) proefpersonen zijn gedurende ten minste 2 weken zonder hormonen behandeld; (3) eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar het uitgangsniveau.

8. Patiënten met ongecontroleerde cardiale klinische symptomen of ziekten, zoals hartfalen boven NYHA2, onstabiele angina pectoris, myocardinfarct binnen 1 jaar, klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen, linkerventrikelejectiefractie in rust was minder dan 50%.
9. Na injectiebehandeling kan tumorzwelling en/of necrose belangrijke vasculaire structuren (zoals halsslagader) of andere belangrijke anatomische plaatsen (zoals ruggenmerg) binnendringen.
10. Een voorgeschiedenis van ernstige inflammatoire huidziekten waarvoor medicamenteuze behandeling nodig is en een voorgeschiedenis van ernstig eczeem waarvoor medicamenteuze behandeling nodig is (bevestigd door onderzoekers).
11. De proefpersonen hadden een actieve infectie of hadden koorts van onbekende oorsprong tijdens de screeningsperiode of binnen een week voor de eerste toediening van het medicijn > 38,5 ℃. (volgens het oordeel van de onderzoekers kan de door de tumor veroorzaakte koorts bij de groep worden gerekend.).
12. Actieve hepatitis B of C (tenzij HBV-DNA-titer < 500 IE/ml of aantal kopieën < 1000 kopieën/ml, HCV-RNA-negatief kan worden opgenomen), hiv-positief of bekende voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom na antivirale behandeling.
13. Proefpersonen nemen deel aan andere klinische studies, of minder dan een maand na het einde van de vorige klinische studie, met uitzondering van niet-interventionele klinische studies (zoals epidemiologische studies).
14. HCV-therapie kon niet worden gestopt binnen 14 dagen vóór Pexa-Vec-injectie. Als een patiënt antivirale middelen gebruikt, moet hij of zij de onderzoeker raadplegen om te bepalen of de patiënt geschikt is om aan het onderzoek deel te nemen.
15. Minder dan 4 weken na het vorige gebruik van immuuncontrolepuntremmers, zoals PD-1/CTLA-4-remmers (d.w.z. meer dan 4 weken na de vorige ontvangst van PD-1/CTLA-4-remmers); of zijn behandeld met andere oncolytische virussen (zoals T-Vec, recombinant humaan GM-CSF herpes simplex-virusinjectie (OrienX010), enz.) of PD-L1-remmers.
16. De patiënten werden binnen 4 weken voor de screening gevaccineerd met levend vaccin. Geïnactiveerde vaccins om griep te voorkomen en geïnactiveerde vaccins om andere infectieziekten te voorkomen kunnen van geval tot geval worden gebruikt, maar het is noodzakelijk om te overwegen de elutieperiode vóór en na medicatie te verlengen.
17. Van proefpersonen is bekend dat ze een voorgeschiedenis hebben van misbruik van psychotrope middelen, alcoholmisbruik of drugsgebruik.
18. Proefpersonen met actieve longtuberculose of met een voorgeschiedenis van actieve longtuberculose-infectie binnen 1 jaar vóór medicatie, met of zonder behandeling.
19. De onderzoekers evalueerden dat er een significante bloeding was in de voorgaande 12 maanden en dat het risico op een intratumorale injectieprocedure toenam.
20. Zwangere of zogende vrouwen.
21. De onderzoekers stelden vast dat de patiënt andere factoren had die tot beëindiging van de studie zouden kunnen leiden, zoals andere ernstige ziekten of ernstige laboratoriumafwijkingen of vergezeld van andere factoren die de veiligheid van de proefpersonen zouden kunnen beïnvloeden, of familie- of sociale factoren zoals de verzameling van proefgegevens en monsters.