Kombinace cefazolinu s ertapenemem pro bakteriémii Staphylococcus aureus citlivou na meticilin (CERT)
Kombinace cefazolinu s ertapenemem pro bakteriémii Staphylococcus aureus citlivou na meticilin (CERT)
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Cefazolin je v Kanadě licencován pro léčbu infekcí způsobených citlivým Staphylococcus aureus, včetně bakteriémie. U tohoto onemocnění se běžně používá po desetiletí a při srovnání v observačních studiích s antistafylokokovými peniciliny prokázal sníženou mortalitu.
Nicméně v léčbě meticilin-susceptibilní S. aureus (MSSA) bakteremie zůstávají významné příležitosti ke zlepšení klinických výsledků. Bakterémie S. aureus zabije ročně více Kanaďanů než myelom, melanom, rakovina ledvin, vaječníků nebo žaludku. Celková mortalita se v nedávné kanadské klinické studii provedené naší skupinou přiblížila 18 % (Cheng et al, 2020).
Doba trvání bakteriémie, zejména po antibioterapii, je považována za hlavní rizikový faktor mortality. Intervence, které zkracují dobu trvání bakteriémie, aniž by zvyšovaly frekvenci selhání ledvin, jako je gentamicin (Cosgrove et al, 2009) nebo kombinace vankomycinu a flukloxacilinu u MRSA (Tong et al, 2020), patří mezi nejslibnější kandidáty pro větší fázi 3 studie navržené tak, aby ovlivnily úmrtnost pacientů.
Ertapenem je běžně používané antibiotikum, které je na kanadském trhu již více než 15 let. Nejčastěji se používá u pacientů s infekcemi způsobenými rozšířeným spektrem beta-laktamázy produkující Enterobacteraciae; má však široké spektrum aktivity včetně grampozitivních bakterií, jako je S. aureus. Lék je skutečně licencován v Kanadě pro léčbu komplikovaných infekcí kůže a měkkých tkání běžně způsobených S. aureus.
U S. aureus mají karbapenemová antibiotika jako ertapenem výjimečnou afinitu k esenciálnímu proteinu vázajícímu penicilin (PBP), PBP1, dokonce převyšující afinitu antistafylokokových β-laktamů (Chambers et al, 1990). To doplňuje relativní náchylnost cefazolinu k PBP2 (Bamberger et al, 2002).
Ukázalo se také, že kombinace cefazolinu s ertapenemem je synergická in vitro (Sakoulas et al, 2016), in vivo na myších a potkaních modelech (Sakoulas et al, 2016; Ulloa et al, 2020) a na malém lidském série případů (Ulloa et al, 2020).
Na základě těchto údajů existuje přesvědčivá teorie (útok na 2 PBP), in vitro, in vivo a důkazy o lidských případech, které podporují průzkumnou RCT fáze 2 cefazolin-ertapenemu pro léčbu bakteriémie MSSA.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Lina Petrella
- Telefonní číslo: 23730 514-934-1934
- E-mail: lina.petrella@muhc.mcgill.ca
Studijní místa
-
-
Alberta
-
Calgary, Alberta, Kanada, T2N4Z6
- Nábor
- Foothills Medical Centre
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ranjani Somayaji, MD MPH
-
-
Ontario
-
Hamilton, Ontario, Kanada, L8P1A2
- Nábor
- Hamilton Health Sciences (Hamilton General Hospital and Juravinski Hospital)
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Dominik Mertz, MD MSc
-
Saint Catharines, Ontario, Kanada, L2E6X2
- Nábor
- Niagara Health - St. Catharines site
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Aidan Findlater, MD
-
-
Quebec
-
Laval, Quebec, Kanada
- Nábor
- Hospital de la Cité de la Sante
-
Kontakt:
- Marco Bergevin, MD
- E-mail: Marco-Andres.Bergevin.med@ssss.gouv.qc.ca
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Marco Bergevin, MD
-
Montreal, Quebec, Kanada, H3T 1E2
- Nábor
- Jewish General Hospital
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Leighanne Parkes, MD
-
Montreal, Quebec, Kanada, H4A3J1
- Nábor
- McGill University Health Centre (Royal Victoria Hospital and Montreal General Hospital)
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Emily G McDonald, MD MSc
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Guillaume Butler-Laporte, MD
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Todd C Lee, MD MPH FIDSA
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Cheng P Matthew, MD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Alexander Lawandi, MD MSc
-
Kontakt:
- Lina Petrella
- Telefonní číslo: 23730 514-934-1934
- E-mail: lina.petrella@muhc.mcgill.ca
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Dospělý >=18 let
Bakterémie S. aureus během posledních 48 hodin:
- s jakýmkoli neznámým stavem MRSA (v centrech s
- který se již ukázal jako MSSA
- Současné užívání cefazolinu nebo tam, kde by bylo klinicky vhodné (podle ošetřujícího specialisty na ID) přejít na cefazolin jako základní terapii (otevřená, nestudovaný lék).
POZNÁMKA: Až dalších 12–24 hodin otevřené nestudie VANCOMYCIN, LINEZOLID nebo DAPTOMYCIN může být povoleno, pokud existuje sepse a klinický problém s MRSA nebyl vyloučen.
Kritéria vyloučení:
Klinický:
- V době náboru se již u pacienta klinicky zlepšila alespoň jedna následná negativní kultivace při >24hodinové inkubaci
- Anafylaxe na jakékoli beta-laktamové antibiotikum (a jakákoli alergie na ertapenem) Polymikrobiální bakteriémie (kromě kožních komenzálů)
- Známá záchvatová porucha
- Jakýkoli příjem kyseliny valproové
- Očekávaná úmrtnost do 48 hodin
- Potřeba zdrojů kritické péče, ale stav „neresuscitovat“ znemožňuje příjem kritické péče
- Nelze poskytnout informovaný souhlas a není k dispozici zmocněnec pro zdravotní péči (s etickým souhlasem pro odložený souhlas v případech vážného onemocnění)
Správní:
- Odmítnutí poskytnout informovaný souhlas
- Odmítnutí účasti zdravotnického týmu
- Žádný spolehlivý způsob ambulantního kontaktu (telefon/e-mail/text)
- Dříve zapsáno
- Pacienti, jejichž izolát je po zařazení do studie identifikován jako MRSA, budou následně vyloučeni (viz níže).
Všimněte si, že protože MSSA je mnohem častější než MRSA v Kanadě (90 % všech bakterií S. aureus na MUHC, například, jsou MSSA a v případě negativního screeningového výtěru MRSA nebo neznámého stavu MRSA, znamená to, že riziko MRSA je méně než 5 %). Věříme, že čas na kombinovanou terapii je pravděpodobně spojen s přínosem, a proto přijmeme pacienty, jakmile bude identifikován S. aureus, ale potenciálně před potvrzením, že organismus je MSSA. Kde to bude možné, budou nasazeny techniky rychlé detekce MRSA; avšak s konvenčním screeningem to bude znamenat přibližně 12-24 hodinové zpoždění. Organismy následně identifikované jako MRSA budou vyloučeny z analýzy záměru léčit a velikost vzorku bude odpovídajícím způsobem upravena, aby bylo zajištěno, že celkový počet splní cíle studie.
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Ertapenem
Ertapenem 1 g IV denně podávaný v infuzi po dobu 2 hodin x 5 dní
|
Přídatný ertapenem
Ostatní jména:
|
|
Komparátor placeba: Placebo
Fyziologický roztok placeba podávaný denně po dobu 2 hodin x 5 dní
|
Fyziologické placebo
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Klinický úspěch
Časové okno: Den 5
|
Složení: Pacient naživu, horečka vyléčená, hemokultury negativní na S. aureus, systolický krevní tlak >=90 mmHg ne na vasopresory
|
Den 5
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vyčištění hemokultury
Časové okno: 30 dní
|
Čas mezi první pozitivní a první negativní hemokulturou
|
30 dní
|
|
Klinické zlepšení
Časové okno: 30 dní
|
Doba do klinického zlepšení definovaná jako doba do vymizení horečky, sterilní hemokultury a systolický krevní tlak >=90 mmHg bez vazopresorů u pacientů, kteří přežili do klinického zlepšení
|
30 dní
|
|
Délka pobytu
Časové okno: 90 dní
|
Doba od první návštěvy pohotovosti do propuštění z nemocnice u pacientů propuštěných živí
|
90 dní
|
|
Celá příčina-úmrtnost
Časové okno: 90 dní
|
Smrt z jakékoli příčiny
|
90 dní
|
|
C. diff infekce
Časové okno: 56 dní
|
Jakákoli infekce C. difficile během 56 dnů
|
56 dní
|
|
Gramnegativní bakteriémie
Časové okno: 56 dní
|
Jakákoli gramnegativní bakteriémie do 56 dnů
|
56 dní
|
|
Nová kolonizace organismy produkujícími karbapenemázu
Časové okno: 56 dní
|
Nově identifikovaná kolonizace organismy produkujícími karbapenemázu ke dni 56
|
56 dní
|
|
Operace výměny chlopně
Časové okno: 56 dní
|
Jakákoli operace náhrady chlopně, ke které dojde po počáteční diagnóze
|
56 dní
|
|
Opakovaná izolace MSSA ze sterilního místa
Časové okno: Mezi 6. a 90. dnem včetně
|
Jakákoli pozitivní kultivace MSSA ze sterilního místa (krev, mozkomíšní mok, kloubní aspirát, kost atd.) vyskytující se po ukončení kombinované terapie
|
Mezi 6. a 90. dnem včetně
|
|
Záchvat
Časové okno: 7 dní
|
Jakýkoli klinicky identifikovaný záchvat během 48 hodin po ukončení kombinované léčby
|
7 dní
|
|
Akutní poškození ledvin
Časové okno: 7 dní
|
Zvýšení sérového kreatininu na ≥1,5násobek výchozí hodnoty NEBO nový požadavek na hemodialýzu kdykoli během prvních 7 dnů od randomizace
|
7 dní
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Kvalita života související se zdravím
Časové okno: 90 dní
|
To bude posouzeno pomocí dotazníku EQ-5D-5L
|
90 dní
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Emily G McDonald, MD MSc, Research Institute of the McGill University Health Centre
- Vrchní vyšetřovatel: Matthew P Cheng, MD, Research Institute of the McGill University Health Centre
- Vrchní vyšetřovatel: Todd C Lee, MD MPH FIDSA, Research Institute of the McGill University Health Centre
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Ulloa ER, Singh KV, Geriak M, Haddad F, Murray BE, Nizet V, Sakoulas G. Cefazolin and Ertapenem Salvage Therapy Rapidly Clears Persistent Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia. Clin Infect Dis. 2020 Sep 12;71(6):1413-1418. doi: 10.1093/cid/ciz995.
- Sakoulas G, Olson J, Yim J, Singh NB, Kumaraswamy M, Quach DT, Rybak MJ, Pogliano J, Nizet V. Cefazolin and Ertapenem, a Synergistic Combination Used To Clear Persistent Staphylococcus aureus Bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2016 Oct 21;60(11):6609-6618. doi: 10.1128/AAC.01192-16. Print 2016 Nov.
- Cosgrove SE, Vigliani GA, Fowler VG Jr, Abrutyn E, Corey GR, Levine DP, Rupp ME, Chambers HF, Karchmer AW, Boucher HW. Initial low-dose gentamicin for Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis is nephrotoxic. Clin Infect Dis. 2009 Mar 15;48(6):713-21. doi: 10.1086/597031.
- Bamberger DM, Herndon BL, Fitch J, Florkowski A, Parkhurst V. Effects of neutrophils on cefazolin activity and penicillin-binding proteins in Staphylococcus aureus abscesses. Antimicrob Agents Chemother. 2002 Sep;46(9):2878-84. doi: 10.1128/AAC.46.9.2878-2884.2002.
- Chambers HF, Sachdeva M. Binding of beta-lactam antibiotics to penicillin-binding proteins in methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis. 1990 Jun;161(6):1170-6. doi: 10.1093/infdis/161.6.1170.
- Cheng MP, Lawandi A, Butler-Laporte G, De l'Etoile-Morel S, Paquette K, Lee TC. Adjunctive Daptomycin in the Treatment of Methicillin-susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia: A Randomized, Controlled Trial. Clin Infect Dis. 2021 May 4;72(9):e196-e203. doi: 10.1093/cid/ciaa1000.
- Tong SYC, Mora J, Bowen AC, Cheng MP, Daneman N, Goodman AL, Heriot GS, Lee TC, Lewis RJ, Lye DC, Mahar RK, Marsh J, McGlothlin A, McQuilten Z, Morpeth SC, Paterson DL, Price DJ, Roberts JA, Robinson JO, van Hal SJ, Walls G, Webb SA, Whiteway L, Yahav D, Davis JS; Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform (SNAP) Study Group. The Staphylococcus aureus Network Adaptive Platform Trial Protocol: New Tools for an Old Foe. Clin Infect Dis. 2022 Nov 30;75(11):2027-2034. doi: 10.1093/cid/ciac476.
- Shah S, Clarke LG, Falcione BA, Shields RK, Smith BJ. Incidence and factors associated with rapid blood culture sterilization among patients receiving ertapenem combination therapy for MSSA bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2026 Feb 4;70(2):e0130325. doi: 10.1128/aac.01303-25. Epub 2025 Dec 23.
Užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Infekce
- Sepse
- Syndrom systémové zánětlivé odpovědi
- Zánět
- Gram-pozitivní bakteriální infekce
- Bakteriální infekce
- Bakteriální infekce a mykózy
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Stafylokokové infekce
- Bakteriémie
- Organické chemikálie
- Heterocyklické sloučeniny
- Heterocyklické sloučeniny, 2-prsten
- Heterocyklické sloučeniny, fúzované kroužek
- Amidy
- Beta-laktamy
- Laktamy
- Karbapenemy
- Ertapenem
Další identifikační čísla studie
- 2021-7400
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .