Kombination av cefazolin med ertapenem för meticillinkänslig Staphylococcus Aureus bakteriemi (CERT)

Cefazolin är licensierat i Kanada för hantering av infektioner på grund av känsliga Staphylococcus aureus, inklusive bakteriemi. Det har använts allmänt i årtionden vid denna sjukdom och, jämfört i observationsstudier med antistafylokockpenicilliner, har det visat minskad dödlighet.

Icke desto mindre, vid behandling av meticillinkänslig S. aureus (MSSA) bakteriemi, finns det fortfarande betydande möjligheter att förbättra kliniska resultat. Faktum är att S. aureus bakteriemi dödar fler kanadensare årligen än myelom, melanom, njur-, äggstockscancer eller magcancer. Den totala dödligheten närmade sig 18 % i en nyligen genomförd kanadensisk klinisk prövning utförd av vår grupp (Cheng et al, 2020).

Varaktigheten av bakteriemi, särskilt efter antibiotikabehandling, anses vara en viktig riskfaktor för dödlighet. Interventioner som minskar varaktigheten av bakteriemi, utan att öka frekvensen av njursvikt som gentamicin (Cosgrove et al, 2009) eller kombinationen av vankomycin och flucloxacillin i MRSA (Tong et al, 2020), är bland de mest lovande kandidaterna för större faser 3 studier utformade för att påverka patientdödligheten.

Ertapenem är ett vanligt förekommande antibiotikum som har funnits på den kanadensiska marknaden i mer än 15 år. Det används oftast till patienter med infektioner orsakade av utökat spektrum av beta-laktamas som producerar Enterobacteraciae; den har emellertid ett brett aktivitetsspektrum inklusive grampositiva bakterier såsom S. aureus. Läkemedlet är faktiskt licensierat i Kanada för behandling av komplicerade hud- och mjukdelsinfektioner som vanligtvis orsakas av S. aureus.

Hos S. aureus har karbapenemantibiotika som ertapenem exceptionell affinitet till det essentiella penicillinbindande proteinet (PBP), PBP1, och överträffar till och med den hos antistafylokockerna p-laktamer (Chambers et al, 1990). Detta kompletterar den relativa PBP2-benägenheten för cefazolin (Bamberger et al, 2002).

Kombinationen av cefazolin med ertapenem har också visat sig vara synergistisk in vitro (Sakoulas et al, 2016), in vivo i mus- och råttmodeller (Sakoulas et al, 2016; Ulloa et al, 2020) och i en liten människa fallserier (Ulloa et al, 2020).

Baserat på dessa data finns det övertygande teori (attack på 2 PBP), in vitro, in vivo och mänskliga fallbevis för att stödja en utforskande fas 2 RCT av cefazolin-ertapenem för behandling av MSSA-bakteremi.