Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti ALN-AGT01 u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí (KARDIA-1) (KARDIA-1)
5. prosince 2025 aktualizováno: Alnylam Pharmaceuticals
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná multicentrická studie s rozsahem dávek k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti ALN-AGT01 u pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí
Účelem této studie je vyhodnotit účinek ALN-AGT01 na systolický a diastolický krevní tlak a charakterizovat farmakodynamické (PD) účinky a bezpečnost ALN-AGT01.
Přehled studie
Detailní popis
Účastníci budou dostávat ALN-AGT01 nebo placebo po dobu prvních 6 měsíců 12měsíčního dvojitě zaslepeného (DB) léčebného období.
Účastníci randomizovaní k placebu budou znovu randomizováni v 6. až 1. měsíci ze 4 počátečních režimů ALN-AGT01 až do konce 12měsíčního období léčby DB.
Účastníci randomizovaní do režimů ALN-AGT01 zůstanou ve svých původně přidělených režimech po zbytek studie.
Typ studie
Intervenční
Zápis (Aktuální)
394
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.
Studijní místa
-
-
Alberta
-
Red Deer, Alberta, Kanada
- Clinical Trial Site
-
-
Nova Scotia
-
New Minas, Nova Scotia, Kanada
- Clinical Trial Site
-
-
Ontario
-
Brampton, Ontario, Kanada
- Clinical Trial Site
-
Toronto, Ontario, Kanada
- Clinical Trial Site
-
-
Quebec
-
Chicoutimi, Quebec, Kanada
- Clinical Trial Site
-
Mirabel, Quebec, Kanada
- Clinical Trial Site
-
Montreal, Quebec, Kanada
- Clinical Trial Site
-
Québec, Quebec, Kanada
- Clinical Trial Site
-
Trois-Rivières, Quebec, Kanada
- Clinical Trial Site
-
Victoriaville, Quebec, Kanada
- Clinical Trial Site
-
-
-
-
-
Bayamón, Portoriko, 00961
- Clinical Trial Site
-
Ponce, Portoriko, 00716
- Clinical Trial Site
-
San Juan, Portoriko
- Clinical Trial Site
-
-
-
-
-
Glasgow, Spojené království
- Clinical Trial Site
-
Hexham, Spojené království
- Clinical Trial Site
-
London, Spojené království
- Clinical Trial Site
-
Manchester, Spojené království
- Clinical Trial Site
-
-
-
-
Alabama
-
Birmingham, Alabama, Spojené státy, 35209
- Clinical Trial Site
-
-
Arizona
-
Tempe, Arizona, Spojené státy, 85281
- Clinical Trial Site
-
Tempe, Arizona, Spojené státy, 85282
- Clinical Trial Site
-
-
California
-
Beverly Hills, California, Spojené státy, 90211
- Clinical Trial Site
-
La Mesa, California, Spojené státy, 91942
- Clinical Trial Site
-
Los Angeles, California, Spojené státy, 90057
- Clinical Trial Site
-
San Diego, California, Spojené státy, 92103
- Clinical Trial Site
-
South Gate, California, Spojené státy, 90280
- Clinical Trial Site
-
Vista, California, Spojené státy, 92083
- Clinical Trial Site
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Spojené státy, 20011
- Clinical Trial Site
-
-
Florida
-
Clearwater, Florida, Spojené státy, 33756
- Clinical Trial Site
-
Coral Gables, Florida, Spojené státy, 33134
- Clinical Trial Site
-
Fleming Island, Florida, Spojené státy, 32003
- Clinical Trial Site
-
Hollywood, Florida, Spojené státy, 33021
- Clinical Trial Site
-
Hollywood, Florida, Spojené státy, 33024
- Clinical Trial Site
-
Inverness, Florida, Spojené státy, 34452
- Clinical Trial Site
-
Jacksonville, Florida, Spojené státy, 32216
- Clinical Trial Site
-
Jacksonville, Florida, Spojené státy, 32256
- Clinical Trial Site
-
Jacksonville, Florida, Spojené státy, 32204
- Clinical Trial Site
-
Miami, Florida, Spojené státy, 33126
- Clinical Trial Site
-
Miami, Florida, Spojené státy, 33135
- Clinical Trial Site
-
Naples, Florida, Spojené státy, 34102
- Clinical Trial Site
-
Orlando, Florida, Spojené státy, 32801
- Clinical Trial Site
-
-
Georgia
-
Acworth, Georgia, Spojené státy, 30101
- Clinical Trial Site
-
Columbus, Georgia, Spojené státy, 31904
- Clinical Trial Site
-
Fayetteville, Georgia, Spojené státy, 30214
- Clinical Trial Site
-
Macon, Georgia, Spojené státy, 31210
- Clinical Trial Site
-
-
Illinois
-
Champaign, Illinois, Spojené státy, 61822
- Clinical Trial Site
-
-
Indiana
-
Valparaiso, Indiana, Spojené státy, 46383
- Clinical Trial Site
-
-
Iowa
-
West Des Moines, Iowa, Spojené státy, 50266
- Clinical Trial Site
-
-
Louisiana
-
Lake Charles, Louisiana, Spojené státy, 70601
- Clinical Trial Site
-
New Orleans, Louisiana, Spojené státy, 70124
- Clinical Trial Site
-
Prairieville, Louisiana, Spojené státy, 70769
- Clinical Trial Site
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Spojené státy, 21229
- Clinical Trial Site
-
-
Mississippi
-
Jackson, Mississippi, Spojené státy, 39209
- Clinical Trial Site
-
-
Missouri
-
Jefferson City, Missouri, Spojené státy, 65109
- Clinical Trial Site
-
-
Nevada
-
Las Vegas, Nevada, Spojené státy, 89119
- Clinical Trial Site
-
-
New York
-
New York, New York, Spojené státy, 10036
- Clinical Trial Site
-
The Bronx, New York, Spojené státy, 10456
- Clinical Trial Site
-
-
North Carolina
-
Greensboro, North Carolina, Spojené státy, 27408
- Clinical Trial Site
-
Greensboro, North Carolina, Spojené státy, 27410
- Clinical Trial Site
-
-
Oregon
-
Medford, Oregon, Spojené státy, 97504
- Clinical Trial Site
-
-
South Carolina
-
Greenville, South Carolina, Spojené státy, 29607
- Clinical Trial Site
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Spojené státy, 38119
- Clinical Trial Site
-
-
Texas
-
Cedar Park, Texas, Spojené státy, 78613
- Clinical Trial Site
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77074
- Clinical Trial Site
-
Houston, Texas, Spojené státy, 77081
- Clinical Trial Site
-
Magnolia, Texas, Spojené státy, 77355
- Clinical Trial Site
-
Pearland, Texas, Spojené státy, 77584
- Clinical Trial Site
-
San Antonio, Texas, Spojené státy, 78229
- Clinical Trial Site
-
Stephenville, Texas, Spojené státy, 76401
- Clinical Trial Site
-
Tomball, Texas, Spojené státy, 77375
- Clinical Trial Site
-
Waco, Texas, Spojené státy, 76708
- Clinical Trial Site
-
-
Virginia
-
Burke, Virginia, Spojené státy, 22015
- Clinical Trial Site
-
-
-
-
-
Ivano-Frankivsk, Ukrajina
- Clinical Trial Site
-
Kharkiv, Ukrajina
- Clinical Trial Site
-
Odesa, Ukrajina
- Clinical Trial Site
-
Uzhhorod, Ukrajina
- Clinical Trial Site
-
-
Kritéria účasti
Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
18 let až 75 let (Dospělý, Starší dospělý)
Přijímá zdravé dobrovolníky
Ne
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Průměrný denní STK ≥135 mmHg a ≤160 mmHg podle ABPM, bez antihypertenzní medikace
Kritéria vyloučení:
- Sekundární hypertenze, ortostatická hypotenze
- Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) >2× horní hranice normy (ULN)
- Zvýšený draslík >5 mEq/L
- Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≤30 ml/min/1,73 m^2
- Během posledních 30 dnů jsme obdrželi vyšetřovacího agenta
- Diabetes mellitus 1. typu, špatně kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu, nově diagnostikovaný diabetes mellitus 2. typu
- Anamnéza jakékoli kardiovaskulární příhody během 6 měsíců před randomizací
- Anamnéza nesnášenlivosti SC injekcí (injekcí)
Studijní plán
Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Čtyřnásobek
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: Placebo
Účastníci dostávali zilebesiran odpovídající placebo, subkutánní (SC) injekci, jednou za 3 měsíce (Q3M), s rerandomizací v 6. až 1. měsíci z počátečních 4 režimů zilebesiranu.
Účastníci budou pokračovat ve svém příslušném režimu zilebesiran až do 12. měsíce v období DB a až 24 dalších měsíců v období prodloužení DB.
Po provedení změny 6 bylo období prodloužení DB uzavřeno.
|
Placebo podávané SC injekcí
ALN-AGT01 podávaný SC injekcí
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Zilebesiran 150 miligramů (mg) jednou za 6 měsíců (Q6M)
Účastníci dostávají zilebesiran, 150 mg, SC injekci, Q6M, během 12měsíčního období DB.
Účastníci budou nadále dostávat stejný režim zilebesiranu po dobu dalších 24 měsíců v období prodloužení DB.
Účastníci v tomto rameni dostanou placebo během těch dávkovacích návštěv, kdy nedostanou zilebesiran k udržení sleposti.
Po provedení změny 6 bylo období prodloužení DB uzavřeno.
|
Placebo podávané SC injekcí
ALN-AGT01 podávaný SC injekcí
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Zilebesiran 300 mg Q6M
Účastníci dostávají zilebesiran, 300 mg, SC injekci, Q6M, během 12měsíčního DB období.
Účastníci budou nadále dostávat stejný režim zilebesiranu po dobu dalších 24 měsíců v období prodloužení DB.
Účastníci v tomto rameni dostanou placebo během těch dávkovacích návštěv, kdy nedostanou zilebesiran k udržení sleposti.
Po provedení změny 6 bylo období prodloužení DB uzavřeno.
|
Placebo podávané SC injekcí
ALN-AGT01 podávaný SC injekcí
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Zilebesiran 300 mg Q3M
Účastníci dostávají zilebesiran, 300 mg, SC injekci, Q3M, během 12měsíčního DB období.
Účastníci nadále dostávají stejný režim zilebesiranu po dobu až 24 dalších měsíců v období prodloužení DB.
Po provedení změny 6 bylo období prodloužení DB uzavřeno.
|
ALN-AGT01 podávaný SC injekcí
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Zilebesiran 600 mg Q6M
Účastníci dostávají zilebesiran, 600 mg, SC injekci, Q6M, během 12měsíčního období DB.
Účastníci budou nadále dostávat stejný režim zilebesiranu po dobu dalších 24 měsíců v období prodloužení DB.
Účastníci v tomto rameni dostanou placebo během těch dávkovacích návštěv, kdy nedostanou zilebesiran k udržení sleposti.
Po provedení změny 6 bylo období prodloužení DB uzavřeno.
|
Placebo podávané SC injekcí
ALN-AGT01 podávaný SC injekcí
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna od výchozí hodnoty ve 3. měsíci ve 24hodinovém průměru SBP Posouzeno ABPM
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 3
|
24hodinový ABPM byl naprogramován tak, aby odečítal každých 20 minut během dne (6:00 až 21:59) a každých 30 minut v noci (22:00 až 5:59).
ABPM byla považována za adekvátní, pokud: 1. počet úspěšných denních odečtů byl ≥33, 2. počet úspěšných nočních odečtů byl ≥11, 3. nebylo zastoupeno více než 3 hodiny (tj. 3 úseky po 60 minutách, kde bylo získáno 0 platných hodnot).
Pro shrnutí 24hodinového ABPM byl vypočten hodinový upravený průměr.
Hodinový průměr byl průměr TK za každou hodinu dne.
24hodinový průměr byl průměrem hodinového průměru.
Průměr nejmenších čtverců (LS) a standardní chyba (SE) byly vypočteny pomocí přístupu smíšeného modelu opakovaných měření (MMRM).
|
Výchozí stav a měsíc 3
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změna od výchozího stavu ve 3. měsíci v průměrném sezení kancelář SBP
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 3
|
Pro analýzu byl použit průměrný TK v sedě.
Kancelářský BP v sedě byl odebírán sadou 4 replikátů.
Byl vypočten průměr posledních 3 replikátů a použit pro analýzu.
Průměr LS a SE byly vypočteny pomocí přístupu MMRM.
|
Výchozí stav a měsíc 3
|
|
Změna od výchozího stavu v 6. měsíci ve 24hodinovém průměru SBP Posouzeno ABPM
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 6
|
24hodinový ABPM byl naprogramován tak, aby odečítal každých 20 minut během dne (6:00 až 21:59) a každých 30 minut v noci (22:00 až 5:59).
ABPM byla považována za adekvátní, pokud: 1. počet úspěšných denních odečtů byl ≥33, 2. počet úspěšných nočních odečtů byl ≥11, 3. nebylo zastoupeno více než 3 hodiny (tj. 3 úseky po 60 minutách, kde bylo získáno 0 platných hodnot).
Pro shrnutí 24hodinového ABPM byl vypočten hodinový upravený průměr.
Hodinový průměr byl průměrem krevního tlaku (TK) za každou hodinu dne.
24hodinový průměr byl průměrem hodinového průměru.
Průměr LS a SE byly vypočteny pomocí přístupu MMRM.
|
Výchozí stav a měsíc 6
|
|
Změna od výchozího stavu v 6. měsíci v průměrném sezení kancelář SBP
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 6
|
Pro analýzu byl použit průměrný TK v sedě.
Kancelářský BP v sedě byl odebírán sadou 4 replikátů.
Byl vypočten průměr posledních 3 replikátů a použit pro analýzu.
Průměr LS a SE byly vypočteny pomocí přístupu MMRM.
|
Výchozí stav a měsíc 6
|
|
Procento účastníků s 24hodinovým průměrem SBP hodnoceným podle ABPM <130 mmHg a/nebo snížením o ≥20 mmHg oproti výchozí hodnotě bez dalších antihypertenziv v 6. měsíci
Časové okno: 6. měsíc
|
24hodinový ABPM byl naprogramován tak, aby odečítal každých 20 minut během dne (6:00 až 21:59) a každých 30 minut v noci (22:00 až 5:59).
ABPM byla považována za adekvátní, pokud: 1. počet úspěšných denních odečtů byl ≥33, 2. počet úspěšných nočních odečtů byl ≥11, 3. nebylo zastoupeno více než 3 hodiny (tj. 3 úseky po 60 minutách, kde bylo získáno 0 platných hodnot).
Pro shrnutí 24hodinového ABPM byl vypočten hodinový upravený průměr.
Hodinový průměr byl průměrem krevního tlaku (TK) za každou hodinu dne.
24hodinový průměr byl průměrem hodinového průměru.
|
6. měsíc
|
|
Změna od výchozího stavu ve 3. měsíci ve 24hodinovém průměru DBP Posouzeno ABPM
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 3
|
24hodinový ABPM byl naprogramován tak, aby odečítal každých 20 minut během dne (6:00 až 21:59) a každých 30 minut v noci (22:00 až 5:59).
ABPM byla považována za adekvátní, pokud: 1. počet úspěšných denních odečtů byl ≥33, 2. počet úspěšných nočních odečtů byl ≥11, 3. nebylo zastoupeno více než 3 hodiny (tj. 3 úseky po 60 minutách, kde bylo získáno 0 platných hodnot).
Pro shrnutí 24hodinového ABPM byl vypočten hodinový upravený průměr.
Hodinový průměr byl průměrem krevního tlaku (TK) za každou hodinu dne.
24hodinový průměr byl průměrem hodinového průměru.
Průměr LS a SE byly vypočteny pomocí přístupu MMRM.
|
Výchozí stav a měsíc 3
|
|
Změna od výchozího stavu v 6. měsíci ve 24hodinovém průměru DBP Posouzeno ABPM
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 6
|
24hodinový ABPM byl naprogramován tak, aby odečítal každých 20 minut během dne (6:00 až 21:59) a každých 30 minut v noci (22:00 až 5:59).
ABPM bylo považováno za adekvátní, pokud: 1. počet úspěšných denních odečtů byl ≥33, 2. počet úspěšných nočních odečtů byl ≥11, 3. nebylo zastoupeno více než 3 hodiny (tj. 3 úseky po 60 minutách, kde bylo získáno 0 platných hodnot).
Pro shrnutí 24hodinového ABPM byl vypočten hodinový upravený průměr.
Hodinový průměr byl průměrem krevního tlaku (TK) za každou hodinu dne.
24hodinový průměr byl průměrem hodinového průměru.
Průměr LS a SE byly vypočteny pomocí přístupu MMRM
|
Výchozí stav a měsíc 6
|
|
Změna od výchozího stavu ve 3. měsíci ve středním sezení Office DBP
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 3
|
Pro analýzu byl použit průměrný TK v sedě.
Kancelářský BP v sedě byl odebírán sadou 4 replikátů.
Byl vypočten průměr posledních 3 replikátů a použit pro analýzu.
Průměr LS a SE byly vypočteny pomocí přístupu MMRM.
|
Výchozí stav a měsíc 3
|
|
Časově upravená změna od výchozího stavu do měsíce 3 ve středních SBP a DBP v kanceláři
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 3
|
Časově upravená změna od výchozí hodnoty průměrné hodnoty SBP a DBP vsedě byla plocha pod křivkou (AUC) mezi 1. a 3. měsícem návštěv dělená délkou časového období.
|
Výchozí stav a měsíc 3
|
|
Změna od výchozího stavu v 6. měsíci v DBP středního sezení
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 6
|
Pro analýzu byl použit průměrný TK v sedě.
Kancelářský BP v sedě byl odebírán sadou 4 replikátů.
Byl vypočten průměr posledních 3 replikátů a použit pro analýzu.
Průměr LS a SE byly vypočteny pomocí přístupu MMRM.
|
Výchozí stav a měsíc 6
|
|
Časově upravená změna od výchozího stavu do 6. měsíce ve 24hodinovém průměru SBP a DBP posouzeno ABPM
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 6
|
Časově upravená změna od výchozí hodnoty do 6. měsíce ve 24hodinovém průměru SBP a DBP byla stanovena jako AUC mezi návštěvami v měsíci 1 a 6 děleno trváním časového období.
|
Výchozí stav a měsíc 6
|
|
Časově upravená změna od výchozího stavu do 6. měsíce ve středních SBP a DBP v kanceláři
Časové okno: Výchozí stav a měsíc 6
|
Časově upravená změna je AUC mezi 1. a 6. měsícem návštěv dělená trváním časového období.
|
Výchozí stav a měsíc 6
|
|
Změna od výchozí hodnoty v denní/noční střední hodnotě SBP a DBP posouzené ABPM při každé návštěvě
Časové okno: Výchozí stav a měsíce 1, 3 a 6
|
ABPM byl naprogramován tak, aby odečítal každých 20 minut během dne (6:00 až 21:59) a každých 30 minut v noci (22:00 až 5:59).
ABPM byla považována za adekvátní, pokud: 1. počet úspěšných denních měření byl ≥33, 2. počet úspěšných nočních měření byl ≥11 a 3. nebylo zastoupeno více než 3 hodiny (tj. 3 úseky po 60 minutách kde bylo získáno 0 platných hodnot).
Výchozí stav byl definován jako poslední hodnocení před podáním první dávky studovaného léku.
Průměr LS a SE byly vypočteny pomocí přístupu MMRM.
|
Výchozí stav a měsíce 1, 3 a 6
|
|
Procentuální změna od výchozí hodnoty v sérovém angiotenzinogenu (AGT) do 6. měsíce
Časové okno: Výchozí stav, týden 2 a měsíce 1, 2, 3, 4, 5 a 6
|
Výchozí stav, týden 2 a měsíce 1, 2, 3, 4, 5 a 6
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Medical Director, Alnylam Pharmaceuticals
Publikace a užitečné odkazy
Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.
Termíny studijních záznamů
Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
7. července 2021
Primární dokončení (Aktuální)
4. dubna 2023
Dokončení studie (Aktuální)
5. prosince 2024
Termíny zápisu do studia
První předloženo
14. června 2021
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
14. června 2021
První zveřejněno (Aktuální)
23. června 2021
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhadovaný)
23. prosince 2025
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
5. prosince 2025
Naposledy ověřeno
1. prosince 2025
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- ALN-AGT01-002
- 2021-001248-82 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
ANO
Popis plánu IPD
Přístup k anonymizovaným údajům jednotlivých účastníků, které podporují tyto výsledky, je zpřístupněn 12 měsíců po dokončení studie a ne méně než 12 měsíců poté, co byl přípravek a indikace schválena v USA a/nebo EU.
Údaje budou poskytnuty v závislosti na schválení návrhu výzkumu a uzavření dohody o sdílení dat. Žádosti o přístup k údajům lze podávat prostřednictvím webové stránky www.vivli.org.
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Ano
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Ne
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .