Screening genů citlivosti na poškození jater vyvolaných léčivem vyvolaným APAP v čínské populaci: studie kontroly případu (PAIN)

I. Studijní objekt

(i) do skupinové strategie: nepřetržité do skupiny.

(ii) Strategie seskupení ：

1. Case Group.

   Kritéria pro zařazení ：

   • Jasná anamnéza acetaminofenu (nebo acetaminofenu obsahujícího požití) požití.
   • Testování plazmy a/nebo moči na komponenty acetaminofenů, pokud je historie požití nejasná.
   • Monitorování alaninové aminotransferázy (ALT) nebo aspartátu aminotransferázy (AST) ≥ 1000 IU/l kdykoli po podání APAP a metody hodnocení kauzality Roussel (RUCAM) skóre> 6
   • Věk ≥ 14 let.
   • Předmět nebo opatrovník souhlasí s účastí na tomto projektu a podepíše formulář informovaného souhlasu.

   Kritéria vyloučení ： • Použití léků, pro které je v pokynech definována frekvence nežádoucích účinků na poškození jater jako „běžné nebo velmi běžné“ (≥1%).

   • Souběžné použití bylin, které jsou jasně náchylné k poškození jater (viz seznam definic v příloze).
   • Mají známou definitivní příčinu poškození jater: aktivní virová hepatitida; Alkoholické onemocnění jater; autoimunitní onemocnění jater; primární nebo sekundární nádory jater; a další základní onemocnění jater, které ovlivnilo funkci jater.
   • Ti, kteří neposkytují úplné obecné informace a klinické informace.
   • Subjekty nebo zákonní zástupci, kteří nesouhlasí s tím, že tento projekt nevidí, nepodepíše formulář informovaného souhlasu.

2. Kontrolní skupina

   Kritéria pro zařazení ：

   • Jasná anamnéza acetaminofenu (nebo acetaminofenu obsahujícího požití) požití.
   • Testování plazmy a/nebo moči na komponenty acetaminofenu, pokud je historie požití APAP nejasná.
   • Věk: ≥ 14 let.
   • Předmět nebo opatrovník souhlasí s účastí na tomto projektu a podepíše formulář informovaného souhlasu.

   Kritéria vyloučení ： • Použití léků, pro které je v pokynech definována frekvence nežádoucích účinků na poškození jater jako „běžné nebo velmi běžné“ (≥1%).

   • Souběžné používání bylin, které jsou jasně náchylné k poškození jater (viz seznam definic v příloze).

   • Existují známé definitivní příčiny poškození jater (viz připojený seznam definic): aktivní virová hepatitida; Alkoholické onemocnění jater; autoimunitní onemocnění jater; primární nebo sekundární nádory jater; a další základní onemocnění jater, které ovlivnilo funkci jater.

   • Ti, kteří neposkytují úplné obecné informace a klinické informace.

   • Subjekty nebo zástupci, kteří nesouhlasí s tím, že tento projekt nesouhlasí, nepodepíše formulář informovaného souhlasu.

   (iii) Strategie porovnávání.

   Princip odpovídající ：

   • Účastníci případu a kontroly byli porovnáni podle požité dávky, trvání podávání protijedů a trvání žaludeční výplach.

   • 1: 2 odpovídající.

   Matoucí faktory ：

   • Příjem dávky: Zpráva pacientů (primární) + test koncentrace krve (sekundární)

   • Čas použití antidotu: <4 hodiny, 4-24 hodin,> 24 hodin

   • Doba výplachů žaludku: <1 hodina, ≥ 1 hodina

   (iv) Odhad velikosti vzorku

   Zdroj parametrů ：

   • Zaměřte se na enzymy metabolizující léčivo, imunogenní lokusy
   • Distribuce frekvencí alel v citlivosti na APAP v asijských populacích založených na nálezech literatury.

2. hodnota parametru ：

• Hypotéza: genové prostředí.
• Výsledný model: Základní riziko P0 = 0,10.
• Genetický efekt = 1,2,
• Power = 0,8, míra chyb typu I = 0,05 (oboustranný).

Výsledky ： Velikost vzorku případu by měla být 113 s velikostí vzorku kontrolního vzorku 226.

Ii. Expozice/rizikové faktory.

(i) Definice. Faktory expozice se vztahují na geny citlivosti pro DILI způsobené APAP, včetně ：

• 2 036 060 markerových míst
• Lidský leukocytový antigen (HLA): Imunitní lokusy HLA-A a HLA-B.
• Imputace genotypu.

(ii) Metody měření.

1. Přijmout strategii kandidátů. Strategie kandidátského genu je flexibilní přístup s nízkými náklady, relativně jednoduchou kontrolou kvality a statistickou analýzou a relativně snadné biologické vysvětlení asociace, protože vybrané geny jsou pro tuto onemocnění důležité.
2. Pomocí přístupu řízeného hypotézou. S ohledem na hypotézu, že některé specifické geny mohou být spojeny s výsledkem studie, byl pro analýzu potenciálně funkčního jednorázového nukleotidového polymorfismu (SNP) vybrán přístup založený na sekvenci, který je pravděpodobnější, že je pravděpodobnější, že jsou receptory léčiva, které jsou s větší pravděpodobností, které jsou spojeny s receptory léčiva, zejména v oblasti léčiva, které se nacházejí v oblasti léčiva, které se nacházejí v léčivech, které se nacházejí v regoteriích, které se nacházejí v léčivech, které se nacházejí v léčivech, které se nacházejí v regoteriích léčiv, které se nacházejí v knesech, které jsou nacházejícími v rámci, které se nacházejí v uznání, které jsou na základě uzávěrů, které jsou v kondicionujících rekvírech.
3. Pomocí vlastních čipů. Rozšířené multietnické genotypové pole (Megaex), mikročipové postavy vytvořené konsorcií s vylepšenými schopnostmi, aby porozuměly složitým onemocněním v různých populacích. Tento komerčně dostupný mikročip určuje individuální reakci léčiva detekcí 2 036 060 lokusů. Doplňuje také informace o imunitních lokusech HLA-A a HLA-B k dokončení imputace genotypu.

Iii. Kontrola kvality Studie má přísný standardní testovací provoz a provádí se relevantní školení pro personál zapojený do testu před začátkem experimentu a test může být proveden až po absolvování tréninku. Máme středisko pro kontrolu kvality s vyhrazeným personálem odpovědným za pokrok předmětu a kontrolu kvality dat. Na základě terminálu webového serveru, který je schopen včasného seskupení randomizace a elektronického zadání informací o pozorování elektronických klinických případů, může efektivně a automaticky kontrolovat a opravit chyby během procesu zadávání informací, který je schopen včasného seskupení randomizace a elektronické zadávání informací o pozorování elektronických klinických případů, může během procesu zadávání informací efektivně a automaticky kontrolovat a opravit chyby, který je schopen včasného seskupování randomizace a elektronické zadání informací o pozorování elektronického klinického pozorování a může efektivně a automaticky kontrolovat a opravit chyby. To znamená, že pomáhá zajistit přesnost a spolehlivost zadaných informací a může poskytovat monitorování dat v reálném čase supervizorům. Tato studie bude navíc sledovat provádění experimentů a zadávání dat.

IV. Plán správy dat

• Datové centrum: Středisko pro správu dat zřízeného Národním standardem správy dat provádí práci na správě dat.
• Systém správy dat: RedCap se používá k vytvoření formulářů elektronických kazuistik pro sběr a správu dat online.
• Sběr dat: Zadávání údajů nezávislými žadateli o registraci dat, které se nezúčastňují studie na vedoucí jednotce studie.
• Monitorování konzistence dat: Monitorování konzistence dat pomocí nezávislého monitoru třetích stran.
• Audit a zamykání dat: Data jsou auditována, vyčištěna a uzamčena vyhrazeným správcem dat.

V. Plán statistické analýzy

(i) Testování hypotéz. H0: Žádný rozdíl v genech mezi subjekty s poškozením jater a bez něj po požití APAP H1: významné genetické rozdíly mezi subjekty s poškozením jater a bez něj po požití APAPAP

ii) analytické strategie.

• Kontinuální proměnné byly popsány jako průměr ± standardní odchylka (SD) nebo medián mezikvartilního rozsahu (IQR) a rozdíly mezi skupinami byly analyzovány dvoufaktorovými ANOVA nebo neparametrickými testy. Kategorické proměnné byly vyjádřeny jako čísla a procenta a analyzovány logistickými regresními modely.
• Hardy-Weinbergova rovnováha (HWE) mezi kontrolními skupinami byla testována pomocí testu dobroty χ2. Pomocí zobrazení analýzy haplotypů （Haploview） 4.2 Software byla vybrána skupina haplotypů s ohledem na nerovnováhu propojení mezi značkami jednotlivých nukleotidových polymorfismů (TAGSNP).
• Byla provedena vícerozměrná podmíněná logistická regresní analýza pro odhad asociace mezi genotypem a rizikem DILI z APAP podle poměrů dominance (OR) a 95% intervaly spolehlivosti (CIS) s použitím žaludku a použitím antidote jako kovariáty.
• K syntetizaci role TAGSNP byly použity tři různé genetické modely. Softwarový balíček pro Hardy-Weinberg Analysis (Shesis) Online program byl použit pro analýzu haplotypu podle logistického regresního modelu.
• Všechny analýzy byly provedeny pomocí statistik je výkonná statistická softwarová platforma (SPSS) pro Windows (verze 26.0 USA). Hodnoty P <0,05 byly považovány za statisticky významné.