Screening von Suszeptibilitätsgenen für APAP-induzierte medikamenteninduzierte Leberverletzung in der chinesischen Bevölkerung: Eine Fallkontrollstudie (PAIN)

I. Studienobjekt

(i) in die Gruppenstrategie: kontinuierlich in die Gruppe.

(ii) Gruppierungsstrategie:

1. Fallgruppe.

   Einschlusskriterien:

   • Eine klare Vorgeschichte der Einnahme von Paracetamol (oder Paracetamol-haltigen Medikamenten).
   • Plasma- und/oder Urintests auf Paracetamol -Komponenten Wenn die Anamnese der Einnahme unklar ist.
   • Überwachung von Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartat Aminotransferase (AST) ≥ 1000 IE/l jederzeit nach der APAP -Verabreichung und der Roussel -Kausalitätsbewertungsmethode (RUCAM)> 6
   • Alter ≥ 14 Jahre.
   • Das Thema oder der Erziehungsberechtigte erklärt sich bereit, an diesem Projekt teilzunehmen und unterschreibt ein Formular für die Einverständniserklärung.

   Ausschlusskriterien: • Die Verwendung von Arzneimitteln, für die die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen auf Leberschäden in den Anweisungen als "häufig oder sehr häufig" (≥ 1%) definiert ist.

   • Gleichzeitige Verwendung von Kräutern, die eindeutig für Leberschäden anfällig sind (siehe Liste der Definitionen im Anhang).
   • Haben eine bekannte bestimmte Ursache für Leberschäden: aktive virale Hepatitis; Alkoholische Lebererkrankung; Autoimmunlebererkrankung; primäre oder sekundäre Lebertumoren; und andere zugrunde liegende Lebererkrankungen, die die Leberfunktion beeinflusst haben.
   • Diejenigen, die keine vollständigen allgemeinen Informationen und klinischen Informationen bereitstellen.
   • Probanden oder Erziehungsberechtigte, die nicht zustimmen, dieses Projekt zu sehen, unterschreiben nicht das Formular für die Einverständniserklärung.

2. Kontrollgruppe

   Einschlusskriterien:

   • Eine klare Vorgeschichte der Einnahme von Paracetamol (oder Paracetamol-haltigen Medikamenten).
   • Plasma- und/oder Urintests auf Paracetamol -Komponenten Wenn die Anamnese der APAP -Einnahme unklar ist.
   • Alter: ≥ 14 Jahre.
   • Das Thema oder der Erziehungsberechtigte erklärt sich bereit, an diesem Projekt teilzunehmen und unterschreibt ein Formular für die Einverständniserklärung.

   Ausschlusskriterien: • Die Verwendung von Arzneimitteln, für die die Häufigkeit unerwünschter Reaktionen auf Leberschäden in den Anweisungen als "häufig oder sehr häufig" (≥ 1%) definiert ist.

   • Gleichzeitige Verwendung von Kräutern, die eindeutig für Leberschäden anfällig sind (siehe Liste der Definitionen im Anhang).

   • Es sind bestimmte Ursachen für Leberschäden bekannt (siehe beigefügte Liste von Definitionen): aktive virale Hepatitis; Alkoholische Lebererkrankung; Autoimmunlebererkrankung; primäre oder sekundäre Lebertumoren; und andere zugrunde liegende Lebererkrankungen, die die Leberfunktion beeinflusst haben.

   • Diejenigen, die keine vollständigen allgemeinen Informationen und klinischen Informationen bereitstellen.

   • Probanden oder Erziehungsberechtigte, die nicht zustimmen, dieses Projekt zu sehen, unterschreiben nicht das Formular für die Einverständniserklärung.

   (iii) Matching -Strategie.

   Passendes Prinzip:

   • Fall- und Kontrollteilnehmer wurden gemäß der aufgenommenen Dosis, der Dauer der Gegenmittelverabreichung und der Dauer der Magenspülung abgestimmt.

   • 1: 2 Matching.

   Verwirrende Faktoren:

   • Dosisaufnahme: Patientenbericht (primär) + Blutkonzentrationstest (sekundär)

   • Gegenmittelverbrauchszeit: <4 Stunden, 4-24 Stunden,> 24 Stunden

   • Magenspurzeit: <1 Stunde, ≥ 1 Stunde

   (iv) Schätzung der Stichprobengröße

   Parameterquelle:

   • Konzentration auf die metabolisierende Arzneimittelmetabolisierung von Enzymen, immunogene Loci
   • Die Verteilung der APAP-abhängigen DILI-Suszeptibilitäts-Allelfrequenzen in asiatischen Populationen basierend auf Literaturergebnissen.

2. Parameterwert:

• Hypothese: Gen-Umgebung.
• Ergebnismodell: Basisrisiko P0 = 0,10.
• Genetischer Effekt = 1,2,
• Power = 0,8, Typ I -Fehlerrate = 0,05 (zweiseitig).

Ergebnisse: Die Fallstichprobengröße sollte 113 mit einer Kontrollprobengröße von 226 betragen.

Ii. Expositions-/Risikofaktoren.

(i) Definition. Expositionsfaktoren beziehen sich auf Anfälligkeitsgene für DILI, die durch APAP verursacht wurden, einschließlich:

• 2.036.060 Markierungsstellen
• Humanes Leukozytenantigen (HLA): HLA-A- und HLA-B-Immun-Loci.
• Genotyp-Imputation.

(ii) Messmethoden.

1. Adoptieren Sie die Kandidatengenstrategie. Die Kandidatengenstrategie ist ein flexibler Ansatz mit geringen Kosten, relativ einfacher Qualitätskontrolle und statistischer Analyse und eine relativ einfache biologische Erklärung hinter dem Assoziation, da die ausgewählten Gene für die Krankheit wichtig sind.
2. Unter Verwendung des hypothesengetriebenen Ansatzes. In Anbetracht der Hypothese, dass einige spezifische Gene mit dem Studienergebnis in Verbindung gebracht werden können, wurde ein sequenzbasierter Ansatz für die Analyse des potenziell funktionellen Einzel-Nucleotidpolymorphismus (SNPs) ausgewählt, wobei SNPs ausgewählt wurden, die eher mit funktionellen Wert mit funktionellen Wert im Zusammenhang mit Arzneimittelmetabolisierungsenzymen und anderen Links, insbesondere die Arzneimittelprotilien, und andere Links, die Arzneimittelkodidaten, die Arzneimittel-Wirkungsrezeptoren, die Arzneimittel-Wirkungsrezeptoren, die Arzneimittel-Wirkungsrezeptoren, die Arzneimittel-Wirkung sind.
3. Mit benutzerdefinierten Chips. Das erweiterte multiethnische Genotypisierungsarray (Megaex), ein von Konsortien erstellter Microarray mit verbesserten Fähigkeiten, um komplexe Krankheiten in einer Vielzahl von Populationen zu verstehen. Dieses im Handel erhältliche Microarray bestimmt die individuelle Arzneimittelreaktion durch den Nachweis von 2.036.060 Marker -Loci. Es ergänzt auch die HLA-A- und HLA-B-Immun-Loci-Informationen, um die Genotyp-Imputation zu vervollständigen.

III. Qualitätskontrolle Die Studie verfügt über ein striktes Standard -Testbetriebsverfahren, und für das Personal, das vor Beginn des Experiments in den Test beteiligt ist, wird relevantes Training durchgeführt, und der Test kann erst nach dem Bestehen des Trainings durchgeführt werden. Wir haben ein Qualitätskontrollzentrum mit dediziertem Personal, das für den Fortschritt der Fach und die Datenqualitätskontrolle verantwortlich ist. Ein Online -System für digitale Randomisierung und Informationseintragsverwaltung wird basierend auf dem Webserver -Terminal eingerichtet, das zeitnahe Fall -Randomisierungsgruppierung und elektronische klinische Fallbeobachtungsformulareintragung in der Fall ist und während des Informationseintragsprozesses effektiv und automatisch überprüft und korrigiert werden kann. Das heißt, es hilft, die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der eingegebenen Informationen zu gewährleisten, und kann den Vorgesetzten in Echtzeitdatenüberwachung bereitstellen. Darüber hinaus wird diese Studie die Durchführung von Experimenten und Dateneingabe überwachen.

Iv. Datenverwaltungsplan

• Rechenzentrum: Das vom National Data Management Standard festgelegte Datenmanagementzentrum übernimmt Datenmanagementarbeit.
• Datenverwaltungssystem: Redcap wird verwendet, um elektronische Fallberichtsformulare für die Online -Datenerfassung und -verwaltung festzulegen.
• Datenerfassung: Dateneingabe unabhängiger Datenregistranten, die nicht an der Studie in der Studienleitereinheit beteiligt sind.
• Datenkonsistenzüberwachung: Datenkonsistenzüberwachung durch einen unabhängigen Drittanbietermonitor.
• Datenprüfung und -sperrung: Die Daten werden von einem speziellen Datenmanager geprüft, gereinigt und gesperrt.

V. Statistischer Analyseplan

(i) Hypothesentests. H0: Kein Unterschied in Genen zwischen Probanden mit und ohne Leberschädigung nach Einnahme von APAP H1: Signifikante genetische Unterschiede zwischen Probanden mit und ohne Leberschädigung nach Einnahme von APAP

(ii) Analysestrategien.

• Kontinuierliche Variablen wurden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) oder Median des Interquartilbereichs (IQR) beschrieben, und Unterschiede zwischen den Gruppen wurden durch Zwei-Faktor-ANOVA- oder nichtparametrische Tests analysiert. Die kategorialen Variablen wurden als Zahlen und Prozentsätze ausgedrückt und durch logistische Regressionsmodelle analysiert.
• Das Hardy-Winberg-Gleichgewicht (HWE) zwischen Kontrollgruppen wurde unter Verwendung des Anpassungsgüte χ2 getestet. Mithilfe der Haplotyp -Analyseansicht （HAPLOVIEW） 4.2 Software wurde die Haplotyp -Region -Gruppe unter Berücksichtigung des Verknüpfungsungleichgewichts zwischen Tags von einzelnen Nukleotidpolymorphismen (TagsNPs) ausgewählt.
• Die multivariate konditionale logistische Regressionsanalyse wurde durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen Genotyp und DILI -Risiko aus APAP durch Dominanzverhältnisse (ORS) und 95% -Konfidenzintervalle (CIs) mit Magenspülung und Gegenmittelkonsum als Kovariaten abzuschätzen.
• Drei verschiedene genetische Modelle wurden verwendet, um die Rolle von TagsNPs zu synthetisieren. Das Online-Programm für Hardy-Winberg-Analyse (Shessis) für Hardy-Winberg-Analyse (HISE) wurde für die Haplotypanalyse unter logistischem Regressionsmodell verwendet.
• Alle Analysen wurden mit Statistics durchgeführt. Für Windows (Version 26.0 USA) handelt es sich um eine leistungsstarke statistische Softwareplattform (SPSS). Zwei-Schwanz-P-Werte <0,05 wurden als statistisch signifikant angesehen.