Az APAP által kiváltott gyógyszer által kiváltott májkárosodás érzékenységének szűrése a kínai populációban: Esettanulmány-vizsgálat (PAIN)

I. Tanulmányi tárgy

(i) a csoportstratégiába: Folyamatos csoportba.

(ii) Csoportosítási stratégia ：

1. Esettanulmány.

   Befogadási kritériumok ：

   • Az acetaminofén (vagy acetaminoféntartalmú gyógyszerek) lenyelésének egyértelmű története.
   • Plazma és/vagy vizeletvizsgálat acetaminofén komponensek esetén, ha a lenyelés története nem egyértelmű.
   • Az alanin -aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát -aminotranszferáz (AST) ≥ 1000 NE/L megfigyelése bármikor az APAP beadás és a Roussel -okozati összefüggési értékelési módszer (RUCAM) pontszám> 6 pontszáma> 6
   • Életkor ≥ 14 éves.
   • A téma vagy a Guardian vállalja, hogy részt vesz ebben a projektben, és megalapozott hozzájárulási űrlapot ír alá.

   Kizárási kritériumok ： • A gyógyszerek használata, amelyek esetén a májkárosodásokkal szembeni mellékhatások gyakoriságát "általános vagy nagyon gyakorinak" (≥1%) határozzák meg az utasításokban.

   • A májkárosodásra egyértelműen hajlamos gyógynövények egyidejű használata (lásd a melléklet meghatározásainak listáját).
   • A májkárosodás ismert határozott oka: aktív vírusos hepatitis; alkoholos májbetegség; autoimmun májbetegség; primer vagy szekunder májdaganatok; és más mögöttes májbetegség, amely befolyásolta a máj működését.
   • Azok, akik nem adnak teljes általános információkat és klinikai információkat.
   • Azok a témák vagy gyámok, akik nem értenek egyet a projektben, nem írják alá a tájékozott hozzájárulási űrlapot.

2. Vezérlőcsoport

   Befogadási kritériumok ：

   • Az acetaminofén (vagy acetaminoféntartalmú gyógyszerek) lenyelésének egyértelmű története.
   • Plazma és/vagy vizeletvizsgálat acetaminofén komponensek esetén, ha az APAP lenyelésének története nem egyértelmű.
   • Kor: ≥ 14 éves.
   • A téma vagy a Guardian vállalja, hogy részt vesz ebben a projektben, és megalapozott hozzájárulási űrlapot ír alá.

   Kizárási kritériumok ： • A gyógyszerek használata, amelyek esetén a májkárosodásokkal szembeni mellékhatások gyakoriságát "általános vagy nagyon gyakorinak" (≥1%) határozzák meg az utasításokban.

   • A májkárosodásra egyértelműen hajlamos gyógynövények egyidejű használata (lásd a melléklet meghatározásainak listáját).

   • A májkárosodás határozott okai vannak (lásd a meghatározások csatolt listáját): aktív vírusos hepatitis; alkoholos májbetegség; autoimmun májbetegség; primer vagy szekunder májdaganatok; és más mögöttes májbetegség, amely befolyásolta a máj működését.

   • Azok, akik nem adnak teljes általános információkat és klinikai információkat.

   • Azok a témák vagy gyámok, akik nem értenek egyet, hogy látják ezt a projektet, nem írják alá a tájékozott hozzájárulási űrlapot.

   (iii) illesztési stratégia.

   Illesztési elv ：

   • Az eset és a kontroll résztvevőit a lenyelett dózis, az antidot adagolás időtartama és a gyomormosás időtartama szerint illesztettük.

   • 1: 2 illesztés.

   Zavaró tényezők ：

   • Dózisfogyasztás: Betegjelentés (primer) + vérkoncentrációs teszt (másodlagos)

   • Az ellenszer használati idő: <4 óra, 4-24 óra,> 24 óra

   • A gyomormosási idő: <1 óra, ≥1 óra

   (iv) A minta méretének becslése

   Paraméter forrás ：

   • Összpontosítson a gyógyszer -metabolizáló enzimekre, immunogén lókuszokra
   • Az APAP-függő dili-érzékenységi allélfrekvenciák eloszlása ​​az ázsiai populációkban az irodalmi eredmények alapján.

2. Paraméter értéke ：

• Hipotézis: gén-környezet.
• Eredménymodell: A kiindulási kockázat P0 = 0,10.
• Genetikai hatás = 1,2,
• Teljesítmény = 0,8, I. típusú hibaarány = 0,05 (kétoldalas).

Eredmények ： Az eset mintájának méretének 113 -nak kell lennie, 226 kontroll minta méretének.

Ii. Expozíció/kockázati tényezők.

(i) Meghatározás. Az expozíciós tényezők az APAP által okozott DILI érzékenységi génekre vonatkoznak, beleértve ：

• 2 036 060 marker hely
• Humán leukocita antigén (HLA): HLA-A és HLA-B immun lókuszok.
• Genotípus-imputáció.

(ii) Mérési módszerek.

1. A jelölt génstratégia elfogadása. A jelölt génstratégia rugalmas megközelítés, alacsony költségű, viszonylag egyszerű minőség -ellenőrzéssel és statisztikai elemzéssel, valamint egy viszonylag egyszerű biológiai magyarázat az asszociáció mögött, mivel a kiválasztott gének mind fontosak a betegség szempontjából.
2. A hipotézis-vezérelt megközelítés alkalmazása. Figyelembe véve azt a hipotézist, miszerint egyes specifikus gének társulhatnak a vizsgálati eredményhez, szekvencia-alapú megközelítést választottak a potenciálisan funkcionális egyetlen nukleotid polimorfizmus (SNP) elemzéséhez, és kiválasztják az SNP-ket, amelyek valószínűleg funkcionális értékűek a gyógyszer-metabolizáló enzimekhez, az immunogén lókuszok, a gyógyszer-szállítási fehérjék, a gyógyszeres receptorok és más kapcsolatokhoz.
3. Egyedi chipek használata. A kibővített multi-etnikai genotípus-tömb (Megaex), egy olyan mikrotorát, amelyet konzorciumok építettek, fokozott képességekkel, hogy megértsék a komplex betegségek különféle populációiban. Ez a kereskedelemben kapható mikroarray az egyéni gyógyszerválaszokat 2 036 060 marker lókusz detektálásával határozza meg. Ezenkívül kiegészíti a HLA-A és a HLA-B immun lókusz információkat a genotípus-imputáció befejezéséhez.

Iii. Minőségellenőrzés A tanulmány szigorú szabványos tesztelési eljárással rendelkezik, és a kísérlet megkezdése előtt a tesztben részt vevő személyzet számára releváns képzést végeznek, és a tesztet csak a képzés átadása után lehet elvégezni. Van egy minőség -ellenőrzési központunk, amelynek dedikált személyzete felel a tárgy előrehaladásáért és az adatminőség -ellenőrzésért. Az online digitális randomizációs platform és az információbejárati menedzsment rendszert a webszerver terminálja alapján állítják be, amely képes időbeni randomizációs csoportosításra és elektronikus klinikai esetmegfigyelési űrlapra való belépésre, és hatékonyan ellenőrizheti és automatikusan ellenőrizheti és kijavíthatja a hibákat az információbeviteli folyamat során. Vagyis elősegíti a bevitt információk pontosságának és megbízhatóságának biztosítását, és valós idejű adatfigyelést nyújthat a felügyelők számára. Ezenkívül ez a tanulmány figyelemmel kíséri a kísérletek és az adatbevitelt.

Iv. Adatkezelési terv

• Adatközpont: A Nemzeti Adatkezelési Szabvány által létrehozott adatkezelési központ vállalja az adatkezelési munkát.
• Adatkezelő rendszer: A RedCAP -t használják az elektronikus esettanulási űrlapok létrehozásához az online adatgyűjtéshez és -kezeléshez.
• Adatgyűjtés: Adatbevitel a független adatregisztrátorok által nem vesz részt a tanulmányban a tanulmányban.
• Az adatok konzisztenciájának megfigyelése: Az adatok konzisztenciájának megfigyelése független harmadik féltől származó monitor segítségével.
• Adat -ellenőrzés és zárolás: Az adatokat egy dedikált adatkezelő ellenőrzi, megtisztítja és zárja be.

V. Statisztikai elemzési terv

(i) Hipotézis tesztelése. H0: Nincs különbség a gének között az APAP H1 bevétele utáni májkárosodással és anélkül az alanyok között: A májkárosodás utáni és anélkül az APAP lenyelése után jelentős genetikai különbségek

(ii) Analitikai stratégiák.

• A folyamatos változókat átlag ± standard eltérésnek (SD) vagy az interkvartilis tartomány (IQR) mediánjának nevezték el, és a csoportok közötti különbségeket kétfaktoros ANOVA vagy nem paraméteres tesztekkel elemeztük. A kategorikus változókat számként és százalékban fejeztük ki, és logisztikus regressziós modellekkel elemeztük.
• A kontrollcsoportok közötti Hardy-Weinberg egyensúlyt (HWE) a FIT-jóság χ2 teszttel teszteltük. A Haplotype Analysis View （Haploview） 4.2 szoftver segítségével a Haplotype Region csoportot választottuk, figyelembe véve a kapcsolat egyensúlyhiányát az egyetlen nukleotid polimorfizmus (TagSNP) címkéi között.
• Többváltozós feltételes logisztikus regressziós analízist végeztünk a genotípus és a DILI kockázatának az APAP -ból történő dominanciaarány (ORS) és a 95% -os konfidencia -intervallum (CI) közötti összefüggés becslésére a gyomormosás és az antidotumok kovariátokként történő felhasználásával.
• Három különböző genetikai modellt használtunk a TagSNP szerepének szintetizálására. A Hardy-Weinberg Analysis (SHESS) online program szoftvercsomagját a haplotípus elemzéshez logisztikus regressziós modell alatt használtuk.
• Az összes elemzést a Statistics segítségével hajtottuk végre egy hatékony statisztikai szoftverplatform (SPSS) a Windows számára (26.0 verzió USA). Statisztikailag szignifikánsnak tekintett a kétirányú P-értéket <0,05.