Alttiusgeenien seulonta APAP: n aiheuttamalle lääkkeen aiheuttamalle maksavauriolle Kiinan väestössä: tapauskontrollitutkimus (PAIN)

I. Opintoobjekti

(i) Ryhmästrategiaan: jatkuva ryhmään.

(ii) Ryhmittelystrategia ：

1. Tapausryhmä.

   Sisällyttämiskriteerit ：

   • Selkeä asetaminofeenin (tai asetaminofeenia sisältävien lääkkeiden) nauttiminen.
   • Asetaminofeenikomponenttien plasma- ja/tai virtsan testaus, jos nielemishistoria on epäselvä.
   • Alaniini -aminotransferaasin (ALT) tai aspartaatin aminotransferaasi (AST) ≥ 1000 IU/L milloin tahansa APAP: n antamisen ja Roussel -syy -yhteyden arviointimenetelmän (RUCAM) pisteet> 6
   • Ikä ≥ 14 -vuotias.
   • Aihe tai Guardian suostuu osallistumaan tähän projektiin ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.

   Poissulkemiskriteerit ： • Lääkkeiden käyttö, joille maksavaurioiden haittavaikutusten tiheys määritellään "yleiseksi tai hyvin yleiseksi" (≥1%) ohjeissa.

   • Yrttien samanaikainen käyttö, jotka ovat selvästi alttiita maksavaurioille (ks. Luettelo liitteen määritelmistä).
   • On tunnettu selkeä maksavaurioiden syy: aktiivinen virushepatiitti; Alkoholinen maksasairaus; autoimmuunisairaus; primaariset tai sekundaariset maksakasvaimet; ja muut taustalla oleva maksasairaus, joka on vaikuttanut maksan toimintaan.
   • Ne, jotka eivät tarjoa täydellistä yleistä tietoa ja kliinistä tietoa.
   • Aiheet tai huoltajat, jotka eivät suostu näkemään tämän projektin, eivät allekirjoita tietoista suostumuslomaketta.

2. Kontrolliryhmä

   Sisällyttämiskriteerit ：

   • Selkeä asetaminofeenin (tai asetaminofeenia sisältävien lääkkeiden) nauttiminen.
   • Asetaminofeenikomponenttien plasma- ja/tai virtsan testaus, jos APAP: n nauttimisen historia on epäselvää.
   • Ikä: ≥ 14 -vuotias.
   • Aihe tai Guardian suostuu osallistumaan tähän projektiin ja allekirjoittamaan tietoisen suostumuslomakkeen.

   Poissulkemiskriteerit ： • Lääkkeiden käyttö, joille maksavaurioiden haittavaikutusten tiheys määritellään "yleiseksi tai hyvin yleiseksi" (≥1%) ohjeissa.

   • Yrttien samanaikainen käyttö, jotka ovat selvästi alttiita maksavaurioille (katso luettelo liitteen määritelmistä).

   • Maksan vaurioissa on tunnettuja selkeitä syitä (katso liitetty määritelmien luettelo): aktiivinen virushepatiitti; Alkoholinen maksasairaus; autoimmuunisairaus; primaariset tai sekundaariset maksakasvaimet; ja muut taustalla oleva maksasairaus, joka on vaikuttanut maksan toimintaan.

   • Ne, jotka eivät tarjoa täydellistä yleistä tietoa ja kliinistä tietoa.

   • Aiheet tai huoltajat, jotka eivät suostu näkemään tämän projektin, eivät allekirjoita tietoista suostumuslomaketta.

   (iii) vastaava strategia.

   Vastaava periaate ：

   • Tapaus- ja kontrolliosallistujat sovitettiin nautitun annoksen, vasta -aineiden antamisen keston ja mahalaukun keston mukaan.

   • 1: 2 vastaavuus.

   Hämmentävät tekijät ：

   • Annosten saanti: Potilaan raportti (primaarinen) + veripitoisuustesti (sekundaarinen)

   • Vastalääkärin käyttöaika: <4 tuntia, 4-24 tuntia,> 24 tuntia

   • Mahden huuhtelun aika: <1 tunti, ≥1 tunti

   (iv) näytteen koon arviointi

   Parametrilähde ：

   • Keskity lääkkeiden metaboloiviin entsyymeihin, immunogeenisiin lokuksiin
   • APAP-riippuvaisten DILI-herkkyysalleelitaajuuksien jakautuminen Aasian populaatioissa, jotka perustuvat kirjallisuuden havaintoihin.

2. parametriarvo ：

• Hypoteesi: Geeniympäristö.
• Tulosmalli: Perusriski P0 = 0,10.
• Geneettinen vaikutus = 1,2,
• Teho = 0,8, tyypin I virhetaso = 0,05 (kaksipuolinen).

Tulokset ： Kotelon näytteen koon tulisi olla 113, ja ohjausnäytteen koko on 226.

II. Altistuminen/riskitekijät.

(i) Määritelmä. Altistumiskertoimet viittaavat APAP: n aiheuttamiin herkkyysgeeneihin, mukaan lukien ：

• 2 036 060 merkkisivustot
• Ihmisen leukosyyttigeeni (HLA): HLA-A ja HLA-B-immuuni lokukset.
• Genotyypin imputointi.

(ii) Mittausmenetelmät.

1. Hyväksy ehdokasgeenistrategia. Ehdokasgeenistrategia on joustava lähestymistapa, jolla on edullinen, suhteellisen yksinkertainen laadunvalvonta ja tilastollinen analyysi sekä suhteellisen helppo biologinen selitys assosiaation takana, koska valitut geenit ovat kaikki tärkeitä sairaudelle.
2. Hypoteesivetoisen lähestymistavan käyttäminen. Kun otetaan huomioon hypoteesi, jonka mukaan jotkut spesifiset geenit voivat liittyä tutkimuksen lopputulokseen, valittiin sekvenssipohjainen lähestymistapa mahdollisesti funktionaalisen yksittäisen nukleotidipolymorfismin (SNP) analysointiin, valittaessa SNP: t, jotka todennäköisemmin liittyvät funktionaalisiin arvoihin, jotka liittyvät lääkkeisiin, jotka metaboloivat entsyymejä, immunogeenisiä lokuksia, lääkkeen kuljetusproteiineja, lääkkeitä koskevia reseptoreita.
3. Mukautettujen sirujen käyttäminen. Laajennettu monietninen genotyyppiryhmä (MEGAEX), Consortiaan rakentama mikromatriisi parannetuilla kyvyillä ymmärtää monimutkaisia ​​sairauksia monissa populaatioissa. Tämä kaupallisesti saatavissa oleva mikromatriisi määrittää yksittäisen lääkkeen vasteen havaitsemalla 2 036 060 markkeri -lokuksia. Se täydentää myös HLA-A- ja HLA-B-immuunilokuvien tietoja genotyypin imputoinnin suorittamiseksi.

III. Laadunvalvonta Tutkimuksessa on tiukka standarditestitoimenpide, ja testissä osallistuvalle henkilöstölle suoritetaan asiaankuuluva koulutus ennen kokeen alkamista, ja testi voidaan suorittaa vain koulutuksen läpäisyn jälkeen. Meillä on laadunvalvontakeskus, jossa on omistettu henkilöstö, joka on vastuussa kohteen etenemisestä ja tietojen laadunvalvonnasta. Verkkopalvelimen päätelaitteeseen perustuu online -digitaalinen satunnaistamisalusta ja tiedon syöttöhallintajärjestelmä, joka pystyy oikeaan aikaan satunnaistamisen ryhmittelyyn ja elektronisiin kliinisiin tapauksiin tarkkailulomakkeen tietoon, ja se voi tarkistaa ja korjata virheet tehokkaasti ja korjata virheet tietojen syöttöprosessin aikana. Toisin sanoen se auttaa varmistamaan syötettyjen tietojen tarkkuuden ja luotettavuuden ja voi tarjota reaaliaikaisen tietojen seurannan esimiehille. Lisäksi tämä tutkimus seuraa kokeiden ja tietojen syöttämistä.

Iv. Tiedonhallintasuunnitelma

• Tietokeskus: Kansallisen tiedonhallintastandardin perustama tiedonhallintakeskus harjoittaa tiedonhallintatyötä.
• Tiedonhallintajärjestelmä: RedCapia käytetään sähköisten tapausraporttilomakkeiden luomiseen online -tiedonkeruu- ja hallintaan.
• Tiedonkeruu: Tietojen syöttäminen riippumattomien tietorekisterien mukaan, jotka eivät ole mukana tutkimuksen johtamisyksikön tutkimuksessa.
• Tietojen johdonmukaisuuden seuranta: Tietojen johdonmukaisuuden seuranta riippumattoman kolmannen osapuolen näytön avulla.
• Tietojen tarkastus ja lukitus: Tiedot tarkistetaan, puhdistetaan ja lukitaan omistettu tiedonhallinta.

V. Tilastollinen analyysisuunnitelma

(i) Hypoteesitestaus. H0: Ei eroja geeneissä koehenkilöiden välillä, joilla on maksavaurioita ja ilman maksavaurioita APAP H1: n nauttimisen jälkeen: Merkittävät geneettiset erot koehenkilöiden välillä, joilla on maksavaurioita ja ilman maksavaurioita APAP: n nauttimisen jälkeen

(ii) Analyyttiset strategiat.

• Jatkuvat muuttujat kuvailtiin keskiarvoksi ± keskihajonta (SD) tai kvartiilien välisen alueen mediaani (IQR), ja ryhmien väliset erot analysoitiin kaksikerroisella ANOVA- tai ei-parametrisillä testeillä. Kategoriset muuttujat ilmaistiin lukuina ja prosenttimäärinä ja analysoitiin logistisilla regressiomalleilla.
• Hardy-Weinberg-tasapaino (HWE) kontrolliryhmien välillä testattiin käyttämällä sopivuuden hyvyyden χ2-testiä. Haplotyyppianalyysin näkymä （HAPLOVIEW） 4.2 -ohjelmisto valittiin haplotyypparyhmä, kun otetaan huomioon sidoksen epätasapaino yhden nukleotidipolymorfismien (TagSNPS) tunnisteiden välillä.
• Monimuuttujainen ehdollinen logistinen regressioanalyysi suoritettiin genotyypin ja DILI -riskin välisen assosiaation arvioimiseksi APAP: sta dominointisuhteiden (ORS) ja 95%: n luottamusväleillä (CI), joilla on mahalaukun huuhtelun ja vastalääkkeen käyttö kovariaatioina.
• TAGSNP: ien roolin syntetisointiin käytettiin kolmea erilaista geneettistä mallia. Haplotyyppianalyysiin käytettiin Hardy-Weinberg Analysis (SHEYS) -ohjelmisto-ohjelmistoa logistisen regressiomallin haplotyyppianalyysiin.
• Kaikki analyysit suoritettiin tilastoilla on tehokas tilastollinen ohjelmistoalusta (SPSS) Windowsille (versio 26.0 USA). Kaksisuuntaiset P-arvot <0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevinä.