중국 인구에서 APAP 유도 약물 유도 간 손상에 대한 감수성 유전자의 스크리닝 : 사례 관리 연구 (PAIN)

I. 학습 대상

(i) 그룹 전략으로 : 그룹으로 연속.

(ii) 그룹화 전략 ：

1. 사례 그룹.

   포함 기준 ：

   • 아세트 아미노펜 (또는 아세트 아미노펜 함유 약물) 섭취의 명확한 병력.
   • 섭취 이력이 명확하지 않은 경우 아세트 아미노펜 성분에 대한 혈장 및/또는 소변 검사.
   • APAP 투여 및 RUSSEL 인과성 평가 방법 (RUCAM) 점수> 6 이후 언제든지 알라닌 아미노 트랜스퍼 라제 (ALT) 또는 아스파 테이트 아미노 트랜스퍼 라제 (AST)의 모니터링.
   • 14 세 이상.
   • 주제 또는 보호자는이 프로젝트에 참여하기로 동의하고 사전 동의서에 서명합니다.

   제외 기준 ： • 간 손상에 대한 부작용 빈도가 지침에서 "일반적이거나 매우 일반적"(≥1%)으로 정의되는 약물 사용.

   • 간 손상에 명확하게 취약한 허브의 동시 사용 (부록의 정의 목록 참조).
   • 간 손상의 명확한 원인이 알려져 있습니다 : 활성 바이러스 간염; 알코올성 간 질환; 자가 면역 간 질환; 1 차 또는 이차 간 종양; 간 기능에 영향을 준 다른 기본 간 질환.
   • 완전한 일반 정보 및 임상 정보를 제공하지 못하는 사람들.
   • 이 프로젝트를 보는 데 동의하지 않는 피험자 또는 보호자는 사전 동의서에 서명하지 않습니다.

2. 제어 그룹

   포함 기준 ：

   • 아세트 아미노펜 (또는 아세트 아미노펜 함유 약물) 섭취의 명확한 병력.
   • APAP 섭취의 병력이 불분명 한 경우 아세트 아미노펜 성분에 대한 혈장 및/또는 소변 검사.
   • 나이 : ≥ 14 세 이상.
   • 주제 또는 보호자는이 프로젝트에 참여하기로 동의하고 사전 동의서에 서명합니다.

   제외 기준 ： • 간 손상에 대한 부작용 빈도가 지침에서 "일반적이거나 매우 일반적"(≥1%)으로 정의되는 약물 사용.

   • 간 손상에 명확하게 취약한 허브의 동시 사용 (부록의 정의 목록 참조).

   • 간 손상의 명확한 원인이 있습니다 (첨부 된 정의 목록 참조) : 활성 바이러스 간염; 알코올성 간 질환; 자가 면역 간 질환; 1 차 또는 이차 간 종양; 간 기능에 영향을 준 다른 기본 간 질환.

   • 완전한 일반 정보 및 임상 정보를 제공하지 못하는 사람들.

   •이 프로젝트를 보는 데 동의하지 않는 피험자 또는 보호자는 사전 동의서에 서명하지 않습니다.

   (iii) 일치 전략.

   일치하는 원리 ：

   • 사례 및 대조군 참가자는 섭취량, 해독제 투여 기간 및 위 가기 기간에 따라 일치했습니다.

   • 1 : 2 매칭.

   혼란스러운 요인 ：

   • 용량 섭취 : 환자 보고서 (1 차) + 혈액 농도 검사 (2 차)

   • 해독제 사용 시간 : <4 시간, 4-24 시간,> 24 시간

   • 위 가기 시간 : <1 시간, ≥1 시간

   (iv) 샘플 크기의 추정

   매개 변수 소스 ：

   • 약물 대사 효소, 면역 원성 유전자좌에 중점을 둡니다
   • 문헌 결과에 기초한 아시아 인구에서 APAP- 의존적 딜리 감수성 대립 유전자 빈도의 분포.

2. 매개 변수 값 ：

• 가설 : 유전자 환경.
• 결과 모델 : 기준 위험 P0 = 0.10.
• 유전 적 효과 = 1.2,
• Power = 0.8, 유형 I 오류율 = 0.05 (양면).

결과 ： 케이스 샘플 크기는 제어 샘플 크기가 226 인 113이어야합니다.

II. 노출/위험 요소.

(i) 정의. 노출 인자는 다음을 포함하여 APAP로 인한 딜리에 대한 감수성 유전자를 나타냅니다.

• 2,036,060 마커 사이트
• 인간 백혈구 항원 (HLA) : HLA-A 및 HLA-B 면역 유전자좌.
• 유전자형-상상.

(ii) 측정 방법.

1. 후보 유전자 전략을 채택하십시오. 후보 유전자 전략은 저렴한 비용, 비교적 간단한 품질 관리 및 통계적 분석을 가진 유연한 접근법이며, 선택된 유전자가 모두 질병에 중요하기 때문에 연관성 뒤에 비교적 쉬운 생물학적 설명입니다.
2. 가설 중심의 접근법을 사용합니다. 일부 특정 유전자가 연구 결과와 관련 될 수 있다는 가설을 고려할 때, 잠재적으로 기능적인 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 분석을 위해 서열 기반 접근법이 선택되었고, 약물 대사 효소, 약물 수송 단백질, 약물-활성화 및 기타 Links Coords Genes의 다른 연계 적용 수용체와 관련된 기능적 가치가 될 가능성이있는 SNP를 선택했다.
3. 맞춤형 칩 사용. 다양한 인구의 복잡한 질병을 이해할 수있는 능력이 향상된 컨소시엄에 의해 제작 된 마이크로 어레이 인 확장 된 다민족 유전자형 배열 (Megaex). 이 상업적으로 이용 가능한 마이크로 어레이는 2,036,060 마커 유전자좌의 검출을 통해 개별 약물 반응을 결정합니다. 또한 HLA-A 및 HLA-B 면역 유전자좌 정보를 보완하여 유전자형임을 완료합니다.

III. 품질 관리 연구에는 엄격한 표준 테스트 운영 절차가 있으며 실험이 시작되기 전에 테스트와 관련된 직원에 대한 관련 교육이 수행되며 시험은 훈련을 통과 한 후에 만 ​​수행 할 수 있습니다. 우리는 주제 진행 및 데이터 품질 관리를 담당하는 전용 인력이있는 품질 관리 센터를 보유하고 있습니다. 온라인 디지털 무작위 배정 플랫폼 및 정보 입력 관리 시스템은 웹 서버 터미널을 기반으로 설정되며, 이는 사례 무작위 배정 그룹화 및 전자 임상 사례 관찰 정보 입력을 양식 할 수 있으며 정보 입력 프로세스 중에 오류를 효과적으로 확인하고 수정할 수 있습니다. 즉, 입력 된 정보의 정확성과 신뢰성을 보장하고 감독자에게 실시간 데이터 모니터링을 제공 할 수 있습니다. 또한이 연구는 실험 및 데이터 입력 수행을 모니터링 할 것입니다.

IV. 데이터 관리 계획

• 데이터 센터 : National Data Management Standard에서 설립 한 데이터 관리 센터는 데이터 관리 작업을 수행합니다.
• 데이터 관리 시스템 : REDCAP는 온라인 데이터 수집 및 관리를위한 전자 사례 보고서 양식을 설정하는 데 사용됩니다.
• 데이터 수집 : 연구 리드 단위의 연구에 관여하지 않은 독립적 인 데이터 등록자의 데이터 입력.
• 데이터 일관성 모니터링 : 독립적 인 타사 모니터의 데이터 일관성 모니터링.
• 데이터 감사 및 잠금 : 전용 데이터 관리자가 데이터를 감사, 청소 및 잠그십시오.

V. 통계 분석 계획

(i) 가설 테스트. H0 : APAP 섭취 후 간 손상이 있거나없는 피험자 사이의 유전자의 차이 없음 H1 : APAP 섭취 후 간 손상이 있거나없는 피험자 사이의 중요한 유전 적 차이

(ii) 분석 전략.

• 연속 변수는 평균 ± 표준 편차 (SD) 또는 사 분위수 범위 (IQR) 중앙값으로 설명되었으며, 그룹 간의 차이는 2 요인 ANOVA 또는 비모수 적 테스트로 분석되었습니다. 범주 형 변수는 숫자 및 백분율로 표현되었으며 로지스틱 회귀 모델로 분석되었습니다.
• 대조군 사이의 Hardy-Weinberg 평형 (HWE)은 적합성 χ2 테스트를 사용하여 테스트되었습니다. 일배 체형 분석보기 (Haploview) 4.2 소프트웨어를 사용하여, 일배 체형 영역 그룹은 단일 뉴클레오티드 다형성 (TAGSNP)의 태그 사이의 연계 불균형을 고려하여 선택되었다.
• 다변량 조건부 로지스틱 회귀 분석을 수행하여 우세한 비율 (OR) 및 95% 신뢰 구간 (CIS)으로 APAP로부터의 유전자형과 DILI 위험 사이의 연관성과 위 가기 및 해독제 사용과 공변량으로 사용되었다.
• TAGSNP의 역할을 합성하기 위해 세 가지 다른 유전자 모델을 사용했습니다. Hardy-Weinberg Analysis (Shesis) 온라인 프로그램을위한 소프트웨어 패키지는 로지스틱 회귀 모델에서 일배 체형 분석에 사용되었습니다.
• 모든 분석은 통계를 사용하여 수행되었으며 Windows (버전 26.0 USA)를위한 강력한 통계 소프트웨어 플랫폼 (SPSS)입니다. 양측 P 값 <0.05는 통계적으로 유의 한 것으로 간주되었다.