Studie účinnosti a bezpečnosti Bintrafusp Alfa u dříve léčeného pokročilého maligního mezoteliomu pleury (BIMES)

Kritéria pro zařazení:

• Mužské nebo ženské subjekty ve věku ≥ 18 let a schopné dát podepsaný informovaný souhlas nebo požadavek podle místní legislativy.
• Stav výkonu ECOG 0-2.
• Histologicky potvrzený maligní mezoteliom pleury (vhodné jsou všechny histologické podtypy), neresekovatelný pokročilý nebo metastatický.
• Pacienti, kteří progredovali nebo netolerovali ≤ 2 režimy chemoterapie, včetně chemoterapie na bázi platiny s pemetrexedem. Předchozí léčba bevacizumabem podaná během chemoterapie je povolena.
• Hodnotitelné onemocnění nebo měřitelné onemocnění hodnocené podle modifikovaných kritérií RECIST v1.1.
• Dostupnost nádorové tkáně pro translační výzkum (alespoň 10 preparátů); Archivní nádorovou tkáň při diagnóze lze odeslat, pokud byla získána před méně než 18 měsíci.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před zařazením:

Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet krevních destiček ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 9 g/dl Játra: Hladina celkového bilirubinu ≤ horní hranice normálního (UNL) rozmezí, AST a ALT hladiny ≤ 1,5 x ULN a ALP ≤ 2,5 x ULN. U účastníků s jaterním postižením v jejich nádoru AST ≤ 5 x ULN, ALT ≤ 5 x ULN a bilirubin ≤ 3,0 x ULN.

Renální: Hladina kreatininu ≤ 1,5 x ULN nebo odhadovaná clearance kreatininu ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (nebo místní standardní institucionální metody) Pro účastníky s kreatininem > 1,5 x ULN lze také použít glomerulární filtraci (GFR). .

Koagulace: normální mezinárodní normalizovaný poměr (INR), PT ≤ 1,5 x ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.

• Stabilní infekce HIV na ART po dobu alespoň 4 týdnů, žádný dokumentovaný důkaz multirezistence, virová zátěž < 400 kopií/ml a CD4+ T-buňky ≥ 350 buněk/μl.
• Kontrolovaná infekce HBV/HCV na stabilní dávce antivirové terapie, virová nálož HBV pod limitem kvantifikace. Virová nálož HCV pod limitem kvantifikace.
• Všichni pacienti jsou informováni o výzkumné povaze této studie a podepsaný písemný informovaný souhlas v souladu s institucionálními a národními směrnicemi, včetně Helsinské deklarace před jakýmkoliv zásahem souvisejícím se studií.
• U pacientek ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) používat vysoce účinnou formu (formy) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání (< 1 % ročně), pokud je používána konzistentně a správně po celou dobu studie a po dobu nejméně 2 měsíců po posledním podání bintrafuspu alfa.
• U mužských pacientů s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně], pokud je používána důsledně a správně.
• Ženy, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců amenorey neindukované terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 8 dnů před zahájením léčby studovaným lékem.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí imunitní kontrolní terapie protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 nebo anti-CTLA-4.
• Známá těžká hypersenzitivita [stupeň ≥ 3 NCI CTCAE 5,0]) na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho lékových formách, jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nedávné, během 5 měsíců, nekontrolovatelné astma v anamnéze.
• Předchozí maligní onemocnění (jiné než cílová malignita zkoumaná v této studii) během posledních 3 let. Účastníci s anamnézou cervikálního karcinomu in situ, povrchového nebo neinvazivního karcinomu močového měchýře, lokalizovaného karcinomu prostaty nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu in situ, dříve léčených kurativním záměrem a endoskopicky resekovaných GI karcinomů omezených na slizniční vrstvu bez recidivy za > 1 rok, jsou NENÍ vyloučeno.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitida, které vyžadují terapeutickou intervenci nebo způsobují klinické příznaky. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že účastníci jsou stabilní a neužívají steroidy alespoň 7 dní před randomizací.
• Předchozí velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.
• Nestabilní nebo nevyřešená toxicita související s chirurgickou nebo chemoterapií, která by ohrozila schopnost pacienta účastnit se studie. Přetrvávající stupeň toxicity > 1 NCI CTCAE 5.0 (kromě alopecie a vitiliga) související s předchozí léčbou; je však přijatelná senzorická neuropatie stupně ≤ 2.
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk, kromě transplantací, které nevyžadují imunosupresi.
• Živé vakcíny podané 30 dní před první dávkou protokolární léčby (M7824). Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus. Povoleny jsou také vakcíny proti COVID-19 schválené úřady, které neobsahují živý virus.
• Léky vyvolané intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo účastník měl v anamnéze medikamentózní pneumonitidu, která vyžadovala perorální nebo IV steroidy, a/nebo jiná onemocnění, která by podle názoru výzkumníka mohla zhoršit toleranci účastníka ke studii nebo schopnost soustavně se účastnit studijních postupů.
• Aktivní a závažné autoimunitní onemocnění, které se může po léčbě imunoterapií zhoršit. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu. Náhradní terapie (tj. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) nebo lokální terapie (např. steroidy) u psoriázy nebo ekzému se nepovažuje za formu systémové léčby.
• Probíhající klinicky závažné infekce vyžadující systémovou antibiotickou nebo antivirovou, antimikrobiální nebo antifungální léčbu.
• Známá anamnéza aktivní tuberkulózy nebo jakékoli aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Pacienti s diagnostikovanou imunodeficiencí nebo užívající systémovou léčbu steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před randomizací.
• Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění: cévní mozková příhoda/cévní mozková příhoda (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ třída II klasifikace podle New York Heart Association) nebo závažné srdeční onemocnění arytmie vyžadující léky.
• Krvácavá diatéza v anamnéze nebo nedávné závažné krvácivé příhody (tj. Krvácení stupně ≥ 2 v měsíci před léčbou)
• Pacienti s jakýmkoli závažným základním zdravotním stavem, který by mohl narušit schopnost pacienta účastnit se studie.
• Zneužívání návykových látek nebo alkoholu, zdravotní, psychologické nebo sociální podmínky, které mohou narušovat účast pacienta ve studii nebo hodnocení výsledků studie.
• Ženy, které jsou těhotné nebo v období laktace.