Estudio de Eficacia y Seguridad de Bintrafusp Alfa en Mesotelioma Pleural Maligno Avanzado Previamente Tratado (BIMES)

Criterios de inclusión:

• Sujetos masculinos o femeninos de ≥ 18 años y capaces de dar un consentimiento informado firmado o requisito según la legislación local.
• Estado funcional ECOG de 0-2.
• Mesotelioma pleural maligno confirmado histológicamente (todos los subtipos histológicos son elegibles), no resecable avanzado o metastásico.
• Pacientes que progresaron o no toleraron ≤ 2 regímenes de quimioterapia, incluida la quimioterapia basada en platino con pemetrexed. Se permite el tratamiento previo con bevacizumab administrado durante la quimioterapia.
• Enfermedad evaluable o enfermedad medible evaluada según los criterios RECIST v1.1 modificados.
• Disponibilidad de tejido tumoral para investigación traslacional (al menos 10 láminas); Se puede enviar tejido tumoral de archivo en el momento del diagnóstico si se obtuvo hace menos de 18 meses.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Función hematológica y orgánica adecuada definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la inscripción:

Hematológico: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L y hemoglobina ≥ 9 g/dL Hepático: Nivel de bilirrubina total ≤ el límite superior del rango normal (UNL), AST y ALT niveles ≤ 1,5 x LSN y ALP ≤ 2,5 x LSN. Para los participantes con compromiso hepático en su tumor, AST ≤5 x ULN, ALT ≤ 5 x ULN y bilirrubina ≤ 3,0 x ULN.

Renal: nivel de creatinina ≤1,5 ​​x ULN o aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o método estándar institucional local) Para participantes con creatinina > 1,5 x ULN, también se puede usar la tasa de filtración glomerular (TFG) .

Coagulación: índice internacional normalizado (INR) normal, PT ≤ 1,5 x ULN y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 x ULN.

• Infección por VIH estable en TAR durante al menos 4 semanas, sin evidencia documentada de resistencia a múltiples fármacos, carga viral de < 400 copias/ml y células T CD4+ ≥ 350 células/μL.
• Infección por VHB/VHC controlada con una dosis estable de terapia antiviral, carga viral de VHB por debajo del límite de cuantificación. Carga viral del VHC por debajo del límite de cuantificación.
• Todos los pacientes son notificados de la naturaleza de investigación de este estudio y firman un consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y nacionales, incluida la Declaración de Helsinki antes de cualquier intervención relacionada con el ensayo.
• Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta durante todo el estudio y durante al menos 2 meses después de la última administración del tratamiento con bintrafusp alfa .
• Para los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulta(n) en una baja tasa de fracaso [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta.
• Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 8 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Terapia de punto de control inmunitario previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 o anti-CTLA-4.
• Hipersensibilidad grave conocida [Grado ≥ 3 NCI CTCAE 5.0]) al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, antecedentes de anafilaxia o antecedentes recientes, en los últimos 5 meses, de asma incontrolable.
• Enfermedad maligna previa (diferente a la malignidad objetivo que se investigará en este estudio) en los últimos 3 años. Los participantes con antecedentes de carcinoma de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga superficial o no invasivo, cáncer de próstata localizado o carcinoma de células basales o de células escamosas in situ previamente tratado con intención curativa y cánceres gastrointestinales resecados endoscópicamente limitados a la capa mucosa sin recurrencia en > 1 año son No excluidos.
• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa que requieren intervención terapéutica o que están causando síntomas clínicos. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que los participantes estén estables y no hayan usado esteroides durante al menos 7 días antes de la aleatorización.
• Cirugía mayor previa dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.
• Toxicidad relacionada con la quimioterapia o la cirugía inestable o no resuelta que comprometería la capacidad del paciente para participar en el ensayo. Toxicidad persistente de grado > 1 NCI CTCAE 5.0 (excepto alopecia y vitíligo) relacionada con el tratamiento previo; sin embargo, la neuropatía sensorial Grado ≤ 2 es aceptable.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre, excepto trasplantes que no requieran inmunosupresión.
• Vacunas vivas administradas 30 días antes de la primera dosis del tratamiento del protocolo (M7824). Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen un virus vivo. Además, se permiten las vacunas COVID-19 aprobadas por las autoridades que no contienen virus vivo.
• Enfermedad pulmonar intersticial (EPI) inducida por fármacos o el participante ha tenido antecedentes de neumonitis inducida por fármacos que ha requerido esteroides orales o intravenosos y/u otras enfermedades que, en opinión del investigador, podrían afectar la tolerancia del participante para el estudio o capacidad de participar constantemente en los procedimientos del estudio.
• Enfermedad autoinmune activa y grave que podría empeorar con el tratamiento con inmunoterapia. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor. Terapia de reemplazo (es decir, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) o terapia tópica (por ejemplo, esteroides) para psoriasis o eccema no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Infecciones clínicamente graves en curso que requieren tratamiento sistémico con antibióticos o antivirales, antimicrobianos o antifúngicos.
• Antecedentes conocidos de tuberculosis activa o cualquier infección activa que requiera tratamiento sistémico.
• Pacientes con inmunodeficiencia diagnosticada o que reciben terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la aleatorización.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa: accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) o infarto de miocardio grave. arritmia que requiere medicación.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica o eventos hemorrágicos importantes recientes (es decir, Eventos hemorrágicos de grado ≥ 2 en el mes anterior al tratamiento)
• Pacientes con cualquier condición médica subyacente grave que pueda afectar la capacidad del paciente para participar en el ensayo.
• Abuso de sustancias o alcohol, condiciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el ensayo o la evaluación de los resultados del ensayo.
• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.