Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Bintrafusp Alfa bei zuvor behandeltem fortgeschrittenem malignen Pleuramesotheliom (BIMES)

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren, die in der Lage sind, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben oder eine Anforderung gemäß der örtlichen Gesetzgebung zu erfüllen.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2.
• Histologisch bestätigtes malignes Pleuramesotheliom (alle histologischen Subtypen sind förderfähig), inoperables fortgeschrittenes oder metastasiertes.
• Patienten, bei denen es zu einer Krankheitsprogression kam oder die ≤ 2 Chemotherapien, einschließlich einer platinbasierten Chemotherapie mit Pemetrexed, nicht vertrugen. Eine vorherige Behandlung mit Bevacizumab während der Chemotherapie ist zulässig.
• Auswertbare Krankheit oder messbare Krankheit, bewertet gemäß den modifizierten RECIST v1.1-Kriterien.
• Verfügbarkeit von Tumorgewebe für translationale Forschung (mindestens 10 Objektträger); Archiviertes Tumorgewebe zum Zeitpunkt der Diagnose kann eingesandt werden, wenn es vor weniger als 18 Monaten gewonnen wurde.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung ermittelt wurden:

Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/L und Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Leber: Gesamtbilirubinspiegel ≤ Obergrenze des Normalbereichs (UNL), AST und ALT Werte ≤ 1,5 x ULN und ALP ≤ 2,5 x ULN. Für Teilnehmer mit Leberbeteiligung an ihrem Tumor: AST ≤ 5 x ULN, ALT ≤ 5 x ULN und Bilirubin ≤ 3,0 x ULN.

Nieren: Kreatininspiegel ≤ 1,5 x ULN oder geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß der Cockcroft-Gault-Formel (oder der lokalen institutionellen Standardmethode). Bei Teilnehmern mit Kreatinin > 1,5 x ULN kann auch die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) verwendet werden .

Gerinnung: normale International Normalised Ratio (INR), PT ≤ 1,5 x ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.

• Stabile HIV-Infektion unter ART für mindestens 4 Wochen, kein dokumentierter Nachweis einer Mehrfachresistenz, Viruslast < 400 Kopien/ml und CD4+ T-Zellen ≥ 350 Zellen/μL.
• Kontrollierte HBV/HCV-Infektion unter einer stabilen Dosis einer antiviralen Therapie, HBV-Viruslast unter der Bestimmungsgrenze. HCV-Viruslast unterhalb der Bestimmungsgrenze.
• Alle Patienten werden über den Untersuchungscharakter dieser Studie informiert und haben vor jeder studienbezogenen Intervention eine schriftliche Einverständniserklärung gemäß den institutionellen und nationalen Richtlinien, einschließlich der Deklaration von Helsinki, unterzeichnet.
• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Zustimmung (von Patientin und/oder Partner) zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmittel, die bei konsequenter und korrekter Anwendung während der gesamten Studie zu einer geringen Versagensrate (< 1 % pro Jahr) führen für mindestens 2 Monate nach der letzten Behandlung mit Bintrafusp alfa.
• Bei männlichen Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter ist die Zustimmung (des Patienten und/oder Partners) zur Anwendung einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung erforderlich, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate [< 1 % pro Jahr] führt.
• Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapiebedingte Amenorrhoe) oder chirurgisch unfruchtbar sind, müssen innerhalb von 8 Tagen vor Beginn der Studienmedikation ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Immun-Checkpoint-Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper.
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit [Grad ≥ 3 NCI CTCAE 5,0]) gegen das Prüfpräparat oder einen Bestandteil in seinen Formulierungen, Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder kürzlich innerhalb von 5 Monaten unkontrollierbares Asthma in der Vorgeschichte.
• Frühere bösartige Erkrankung (außer der in dieser Studie zu untersuchenden bösartigen Zielerkrankung) innerhalb der letzten 3 Jahre. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Zervixkarzinom in situ, oberflächlichem oder nichtinvasivem Blasenkrebs, lokalisiertem Prostatakrebs oder Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom in situ, die zuvor mit kurativer Absicht behandelt wurden, und endoskopisch resezierten GI-Karzinomen, die auf die Schleimhautschicht beschränkt sind und in > 1 Jahr nicht erneut aufgetreten sind Nicht ausgeschlossen.
• Aktive Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis, die eine therapeutische Intervention erfordern oder klinische Symptome verursachen. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern die Teilnehmer stabil sind und mindestens 7 Tage vor der Randomisierung keine Steroide einnehmen.
• Vorherige größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Instabile oder ungelöste chirurgische oder chemotherapiebedingte Toxizität, die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen würde. Anhaltende Toxizität Grad > 1 NCI CTCAE 5.0 (außer Alopezie und Vitiligo) im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie; Allerdings ist eine sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 akzeptabel.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation, mit Ausnahme von Transplantationen, die keine Immunsuppression erfordern.
• Lebendimpfstoffe werden 30 Tage vor der ersten Dosis der Protokollbehandlung (M7824) verabreicht. Zugelassen sind saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten. Zugelassen sind auch behördlich zugelassene COVID-19-Impfstoffe, die keine Lebendviren enthalten.
• Arzneimittelinduzierte interstitielle Lungenerkrankung (ILD) oder der Teilnehmer hatte in der Vergangenheit eine medikamenteninduzierte Pneumonitis, die orale oder intravenöse Steroide und/oder andere Krankheiten erforderte, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit des Teilnehmers für die Studie beeinträchtigen könnten oder Fähigkeit zur konsequenten Teilnahme am Studienablauf.
• Aktive und schwere Autoimmunerkrankung, die sich bei Behandlung mit Immuntherapie verschlimmern kann. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreoseerkrankungen, die keiner immunsuppressiven Behandlung bedürfen. Ersatztherapie (d. h. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) oder eine topische Therapie (z. B. Steroide) bei Psoriasis oder Ekzemen gelten nicht als Form der systemischen Behandlung.
• Anhaltende klinisch schwerwiegende Infektionen, die eine systemische Antibiotika- oder antivirale, antimikrobielle oder antimykotische Therapie erfordern.
• Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Patienten mit diagnostizierter Immunschwäche oder Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie erhalten.
• Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung: Hirngefäßunfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabile Angina pectoris, Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Classification Class II) oder schwere Herzerkrankung Arrhythmie, die Medikamente erfordert.
• Blutungsdiathese in der Vorgeschichte oder kürzlich aufgetretene schwere Blutungsereignisse (d. h. Blutungsereignisse Grad ≥ 2 im Monat vor der Behandlung)
• Patienten mit einer schwerwiegenden Grunderkrankung, die die Fähigkeit des Patienten zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnte.
• Drogen- oder Alkoholmissbrauch sowie medizinische, psychologische oder soziale Umstände, die die Teilnahme des Patienten an der Studie oder die Auswertung der Studienergebnisse beeinträchtigen können.
• Frauen, die schwanger sind oder sich in der Stillzeit befinden.