Studie van de werkzaamheid en veiligheid van de Bintrafusp Alfa bij eerder behandeld gevorderd maligne pleuraal mesothelioom (BIMES)

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen van ≥ 18 jaar die in staat zijn om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven of een vereiste volgens de lokale wetgeving.
• ECOG-prestatiestatus van 0-2.
• Histologisch bevestigd maligne mesothelioom van de pleura (alle histologische subtypes komen in aanmerking), niet-reseceerbaar gevorderd of metastatisch.
• Patiënten met progressie of intolerantie voor ≤ 2 regimes chemotherapie, waaronder op platina gebaseerde chemotherapie met pemetrexed. Voorafgaande behandeling met bevacizumab tijdens chemotherapie is toegestaan.
• Evalueerbare ziekte of meetbare ziekte zoals beoordeeld volgens de gewijzigde RECIST v1.1-criteria.
• Beschikbaarheid van tumorweefsel voor translationeel onderzoek (minimaal 10 objectglaasjes); Gearchiveerd tumorweefsel bij diagnose kan worden verzonden als het minder dan 18 maanden geleden is verkregen.
• Levensverwachting van minimaal 3 maanden.
• Adequate hematologische en orgaanfunctie gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving:

Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l en hemoglobine ≥ 9 g/dl Hepatisch: totaal bilirubinegehalte ≤ de bovengrens van normaal (UNL) bereik, ASAT en ALAT niveaus ≤ 1,5 x ULN en ALP ≤ 2,5 x ULN. Voor deelnemers met leverbetrokkenheid in hun tumor, ASAT ≤5 x ULN, ALAT ≤ 5 x ULN en bilirubine ≤ 3,0 x ULN.

Nier: creatininegehalte ≤1,5 ​​x ULN of geschatte creatinineklaring ≥ 30 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (of lokale institutionele standaardmethode) Voor deelnemers met creatinine > 1,5 x ULN kan ook glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) worden gebruikt .

Stolling: normale internationale genormaliseerde ratio (INR), PT ≤ 1,5 x ULN en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.

• Stabiele HIV-infectie op ART gedurende ten minste 4 weken, geen gedocumenteerd bewijs van resistentie tegen meerdere geneesmiddelen, virale belasting van < 400 kopieën/ml en CD4+ T-cellen ≥ 350 cellen/μL.
• Gecontroleerde HBV/HCV-infectie met een stabiele dosis antivirale therapie, HBV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens. HCV-virale belasting onder de kwantificeringsgrens.
• Alle patiënten worden op de hoogte gebracht van het onderzoekskarakter van deze studie en hebben een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend in overeenstemming met de institutionele en nationale richtlijnen, waaronder de Verklaring van Helsinki, voorafgaand aan enige studiegerelateerde interventie.
• Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, toestemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag faalpercentage (< 1% per jaar) bij consistent en correct gebruik gedurende de hele studie en gedurende ten minste 2 maanden na de laatste behandeling met bintrafusp alfa.
• Voor mannelijke patiënten met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd, toestemming (door patiënt en/of partner) om een ​​zeer effectieve vorm(en) van anticonceptie te gebruiken die resulteert in een laag faalpercentage [< 1% per jaar] bij consequent en correct gebruik.
• Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 maanden niet-therapie-geïnduceerde amenorroe) of chirurgisch steriel zijn, moeten een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben binnen 8 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande immuuncontrolepunttherapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-CD137- of anti-CTLA-4-antilichaam.
• Bekende ernstige overgevoeligheid [Graad ≥ 3 NCI CTCAE 5.0]) voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, een voorgeschiedenis van anafylaxie of een recente, binnen 5 maanden, voorgeschiedenis van oncontroleerbaar astma.
• Eerdere maligne ziekte (anders dan de beoogde maligniteit die in deze studie moet worden onderzocht) in de afgelopen 3 jaar. Deelnemers met een voorgeschiedenis van cervicaal carcinoom in situ, oppervlakkige of niet-invasieve blaaskanker, gelokaliseerde prostaatkanker of basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom in situ die eerder curatief zijn behandeld en endoscopisch gereseceerde gastro-intestinale kankers beperkt tot de mucosale laag zonder recidief in> 1 jaar zijn NIET uitgesloten.
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis die therapeutische interventie vereisen of klinische symptomen veroorzaken. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen, mits de deelnemers stabiel zijn en minimaal 7 dagen voorafgaand aan randomisatie geen steroïden gebruiken.
• Voorafgaande grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie.
• Onstabiele of onopgeloste chirurgische of chemotherapiegerelateerde toxiciteit die het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen in gevaar zou brengen. Aanhoudende Graad > 1 NCI CTCAE 5.0 toxiciteit (behalve alopecia en vitiligo) gerelateerd aan eerdere therapie; sensorische neuropathie Graad ≤ 2 is echter acceptabel.
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie, behalve transplantaties waarvoor geen immunosuppressie nodig is.
• Levende vaccins die 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de protocolbehandeling worden gegeven (M7824). Seizoensgriepvaccins die geen levend virus bevatten, zijn toegestaan. Ook zijn door de autoriteiten goedgekeurde COVID-19-vaccins die geen levend virus bevatten, toegestaan.
• Door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte (ILD) of deelnemer heeft een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis gehad waarvoor orale of intraveneuze steroïden nodig waren, en/of andere ziekten die naar de mening van de onderzoeker de tolerantie van de deelnemer voor het onderzoek kunnen verminderen of vermogen om consequent deel te nemen aan studieprocedures.
• Actieve en ernstige auto-immuunziekte die kan verergeren na behandeling met immunotherapie. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking. Vervangingstherapie (d.w.z. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) of lokale therapie (bijv. steroïden) voor psoriasis of eczeem wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Aanhoudende klinisch ernstige infecties die systemische antibiotica of antivirale, antimicrobiële of antischimmeltherapie vereisen.
• Bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose of een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Patiënten met gediagnosticeerde immunodeficiëntie of die systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie krijgen binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.
• Klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie Klasse II), of ernstige cardiale aritmie waarvoor medicatie nodig is.
• Voorgeschiedenis van bloedingsdiathese of recente ernstige bloedingen (d.w.z. Graad ≥ 2 bloedingen in de maand voorafgaand aan de behandeling)
• Patiënten met een ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen, zou kunnen aantasten.
• Drugs- of alcoholmisbruik, medische, psychologische of sociale omstandigheden die de deelname van de patiënt aan het onderzoek of de evaluatie van de onderzoeksresultaten kunnen belemmeren.
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.