Estudo da Eficácia e Segurança do Bintrafusp Alfa em Mesotelioma Pleural Maligno Avançado Previamente Tratado (BIMES)

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos e capazes de dar consentimento informado assinado ou requisito de acordo com a legislação local.
• Status de desempenho ECOG de 0-2.
• Mesotelioma pleural maligno confirmado histologicamente (todos os subtipos histológicos são elegíveis), avançado irressecável ou metastático.
• Pacientes que progrediram ou são intolerantes a ≤ 2 esquemas de quimioterapia, incluindo quimioterapia à base de platina com pemetrexede. O tratamento prévio com bevacizumab administrado durante a quimioterapia é permitido.
• Doença avaliável ou doença mensurável conforme avaliada de acordo com os critérios modificados do RECIST v1.1.
• Disponibilidade de tecido tumoral para pesquisa translacional (pelo menos 10 lâminas); O tecido tumoral de arquivo no momento do diagnóstico pode ser enviado se tiver sido obtido há menos de 18 meses.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.
• Função hematológica e orgânica adequada definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da inscrição:

Hematológico: Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L e hemoglobina ≥ 9 g/dL Hepático: Nível de bilirrubina total ≤ o limite superior da faixa normal (UNL), AST e ALT níveis ≤ 1,5 x LSN e ALP ≤ 2,5 x LSN. Para participantes com envolvimento hepático em seu tumor, AST ≤ 5 x LSN, ALT ≤ 5 x LSN e bilirrubina ≤ 3,0 x LSN.

Renal: nível de creatinina ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina estimada ≥ 30 mL/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (ou método padrão institucional local) Para participantes com creatinina > 1,5 x LSN, a taxa de filtração glomerular (GFR) também pode ser usada .

Coagulação: razão normalizada internacional normal (INR), PT ≤ 1,5 x LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN.

• Infecção por HIV estável em TARV por pelo menos 4 semanas, sem evidência documentada de resistência a múltiplas drogas, carga viral < 400 cópias/ml e células T CD4+ ≥ 350 células/μL.
• Infecção HBV/HCV controlada em dose estável de terapia antiviral, carga viral de HBV abaixo do limite de quantificação. Carga viral do HCV abaixo do limite de quantificação.
• Todos os pacientes são notificados sobre a natureza investigativa deste estudo e assinaram um consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais e nacionais, incluindo a Declaração de Helsinki antes de qualquer intervenção relacionada ao estudo.
• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta ao longo do estudo e por pelo menos 2 meses após a última administração do tratamento com bintrafusp alfa.
• Para pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceira) para usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha [< 1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta.
• As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses de amenorréia induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 8 dias antes do início do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Terapia prévia de checkpoint imunológico com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 ou anti-CTLA-4.
• Hipersensibilidade grave conhecida [Grau ≥ 3 NCI CTCAE 5.0]) ao produto experimental ou a qualquer componente de suas formulações, qualquer história de anafilaxia ou história recente, dentro de 5 meses, de asma incontrolável.
• Doença maligna anterior (além da malignidade alvo a ser investigada neste estudo) nos últimos 3 anos. Participantes com história de carcinoma cervical in situ, câncer de bexiga superficial ou não invasivo, câncer de próstata localizado ou carcinoma basocelular ou espinocelular in situ previamente tratados com intenção curativa e cânceres gastrointestinais ressecados por endoscopia limitados à camada mucosa sem recorrência em > 1 ano são NÃO excluído.
• Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa que requerem intervenção terapêutica ou estão causando sintomas clínicos. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que os participantes estejam estáveis ​​e não estejam usando esteróides por pelo menos 7 dias antes da randomização.
• Grande cirurgia prévia dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.
• Toxicidade cirúrgica ou relacionada à quimioterapia instável ou não resolvida que comprometa a capacidade do paciente de participar do estudo. Toxicidade persistente de Grau > 1 NCI CTCAE 5.0 (exceto alopecia e vitiligo) relacionada à terapia anterior; no entanto, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 é aceitável.
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco, exceto transplantes que não requerem imunossupressão.
• Vacinas vivas administradas 30 dias antes da primeira dose do tratamento de protocolo (M7824). Vacinas contra a gripe sazonal que não contenham um vírus vivo são permitidas. Além disso, as vacinas COVID-19 aprovadas pelas autoridades que não contêm vírus vivos são permitidas.
• Doença pulmonar intersticial induzida por drogas (DPI) ou participante teve um histórico de pneumonite induzida por drogas que exigiu esteroides orais ou IV e/ou outras doenças que, na opinião do investigador, podem prejudicar a tolerância do participante ao estudo ou capacidade de participar consistentemente nos procedimentos do estudo.
• Doença autoimune ativa e grave que pode piorar com o tratamento com imunoterapia. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis. Terapia de substituição (ou seja, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) ou terapia tópica (por exemplo, esteróides) para psoríase ou eczema não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
• Infecções clinicamente graves em curso que requerem antibioticoterapia sistêmica ou terapia antiviral, antimicrobiana ou antifúngica.
• História conhecida de tuberculose ativa ou qualquer infecção ativa que requeira terapia sistêmica.
• Pacientes com imunodeficiência diagnosticada ou recebendo terapia sistêmica com esteróides ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à randomização.
• Doença cardiovascular clinicamente significativa: acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Class II) ou doença cardíaca grave arritmia que requer medicação.
• Histórico de diátese hemorrágica ou eventos hemorrágicos graves recentes (ou seja, Eventos hemorrágicos de grau ≥ 2 no mês anterior ao tratamento)
• Pacientes com qualquer condição médica subjacente grave que possa prejudicar a capacidade do paciente de participar do estudo.
• Abuso de substâncias ou álcool, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo.
• Mulheres grávidas ou em período de lactação.