Studio dell'efficacia e della sicurezza del Bintrafusp Alfa nel mesotelioma pleurico maligno avanzato precedentemente trattato (BIMES)

Criterio di inclusione:

• Soggetti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni e in grado di fornire il consenso informato firmato o requisito per la legislazione locale.
• Performance status ECOG di 0-2.
• Mesotelioma pleurico maligno confermato istologicamente (tutti i sottotipi istologici sono ammissibili), non resecabile avanzato o metastatico.
• Pazienti in progressione o intolleranti a ≤ 2 regimi di chemioterapia, inclusa la chemioterapia a base di platino con pemetrexed. È consentito un precedente trattamento con bevacizumab somministrato durante la chemioterapia.
• Malattia valutabile o malattia misurabile valutata secondo i criteri RECIST v1.1 modificati.
• Disponibilità di tessuto tumorale per ricerca traslazionale (almeno 10 vetrini); Il tessuto tumorale archiviato alla diagnosi può essere inviato se è stato ottenuto meno di 18 mesi fa.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
• Adeguata funzione ematologica e d'organo definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima dell'arruolamento:

Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica ≥ 100 × 109/L ed emoglobina ≥ 9 g/dL Epatico: livello di bilirubina totale ≤ al limite superiore del range normale (UNL), AST e ALT livelli ≤ 1,5 x ULN e ALP ≤ 2,5 x ULN. Per i partecipanti con coinvolgimento epatico nel tumore, AST ≤5 x ULN, ALT ≤ 5 x ULN e bilirubina ≤ 3,0 x ULN.

Renale: livello di creatinina ≤1,5 ​​x ULN o clearance stimata della creatinina ≥ 30 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault (o metodo standard istituzionale locale) Per i partecipanti con creatinina > 1,5 x ULN, può essere utilizzata anche la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) .

Coagulazione: rapporto normalizzato internazionale normale (INR), PT ≤ 1,5 x ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN.

• Infezione da HIV stabile in terapia antiretrovirale per almeno 4 settimane, nessuna evidenza documentata di multiresistenza ai farmaci, carica virale < 400 copie/ml e cellule T CD4+ ≥ 350 cellule/μL.
• Infezione HBV/HCV controllata con una dose stabile di terapia antivirale, carica virale HBV inferiore al limite di quantificazione. Carica virale HCV inferiore al limite di quantificazione.
• Tutti i pazienti sono informati della natura sperimentale di questo studio e hanno firmato un consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e nazionali, inclusa la Dichiarazione di Helsinki prima di qualsiasi intervento relativo allo studio.
• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto durante tutto lo studio e per almeno 2 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento con bintrafusp alfa.
• Per i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte del paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se utilizzate in modo coerente e corretto.
• Le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 8 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia del punto di controllo immunitario con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CD137 o anti-CTLA-4.
• Ipersensibilità grave nota [Grado ≥ 3 NCI CTCAE 5.0]) al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, qualsiasi storia di anafilassi o storia recente, entro 5 mesi, di asma incontrollabile.
• Pregressa malattia maligna (diversa dal tumore maligno target da indagare in questo studio) negli ultimi 3 anni. I partecipanti con una storia di carcinoma cervicale in situ, carcinoma della vescica superficiale o non invasivo, carcinoma prostatico localizzato o carcinoma a cellule basali o squamose in situ precedentemente trattati con intento curativo e tumori gastrointestinali resecati endoscopicamente limitati allo strato mucoso senza recidiva in> 1 anno sono NON escluso.
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa che richiedono un intervento terapeutico o causano sintomi clinici. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che i partecipanti siano stabili e non utilizzino steroidi per almeno 7 giorni prima della randomizzazione.
• - Precedente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Tossicità chirurgica o chemioterapica instabile o irrisolta che comprometterebbe la capacità del paziente di partecipare allo studio. Grado persistente > 1 NCI CTCAE 5.0 Tossicità (eccetto alopecia e vitiligine) correlata alla terapia precedente; tuttavia, la neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 è accettabile.
• Pregresso trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali, ad eccezione dei trapianti che non richiedono immunosoppressione.
• Vaccini vivi somministrati 30 giorni prima della prima dose del trattamento del protocollo (M7824). Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono un virus vivo. Inoltre, sono consentiti i vaccini COVID-19 approvati dalle autorità che non contengono virus vivi.
• Malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci (ILD) o il partecipante ha avuto una storia di polmonite indotta da farmaci che ha richiesto steroidi per via orale o endovenosa e/o altre malattie che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la tolleranza del partecipante per lo studio o capacità di partecipare costantemente alle procedure di studio.
• Malattia autoimmune attiva e grave che potrebbe peggiorare con il trattamento con immunoterapia. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo. Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) o terapia topica (ad es. steroidi) per psoriasi o eczema non è considerata una forma di trattamento sistemico.
• Infezioni clinicamente gravi in ​​corso che richiedono una terapia sistemica antibiotica o antivirale, antimicrobica o antimicotica.
• Storia nota di tubercolosi attiva o qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia sistemica.
• - Pazienti con immunodeficienza diagnosticata o che ricevono terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della randomizzazione.
• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (≥ New York Heart Association Classification Class II) o grave aritmie che richiedono farmaci.
• Storia di diatesi emorragica o recenti eventi di sanguinamento maggiore (es. Eventi di sanguinamento di grado ≥ 2 nel mese precedente il trattamento)
• Pazienti con qualsiasi grave condizione medica di base che potrebbe compromettere la capacità del paziente di partecipare allo studio.
• Abuso di sostanze o alcol, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente alla sperimentazione o la valutazione dei risultati della sperimentazione.
• Donne in gravidanza o nel periodo dell'allattamento.