Testování lékové léčby po CAR T-buňkové terapii u pacientů s recidivujícím/refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci musí mít histologicky potvrzenou diagnózu difuzního velkobuněčného B-lymfomu nebo folikulárního lymfomu stupně 3b nebo primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu (PMBCL)
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci s transformovaným DLBCL musí mít transformovaný DLBCL z folikulárního lymfomu nebo lymfomu marginální zóny
• KROK 1: REGISTRACE: Účastník musí mít dvourozměrně měřitelné systémové onemocnění (alespoň jednu lézi s nejdelším průměrem > 1,5 cm)
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci se sekundárním lymfomem centrálního nervového systému (CNS) (parenchymální, míšní, meningeální, mozkomíšní mok) musí být bez příznaků onemocnění CNS
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci musí být registrováni pro krok 1 poté, co podepsali institucionální souhlas s leukaferézou CAR T-buněk, ale před zahájením lymfodepletující (LD) chemoterapie pro komerční produkt CAR T-buněk

• KROK 1: REGISTRACE: Podle názoru zapisujícího lékaře musí být účastníci považováni za kandidáty na terapii T-buněk CAR s plánem léčby komerčně dostupným konstruktem T-buněk CD19 CAR schváleným Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).

  • Účastníci se musí kvalifikovat pro komerčně schválenou terapii T-buňkami CD19 CAR podle příbalového letáku FDA.
  • Pokud produkt CAR T-buněk nesplňuje parametry, které mají být uvedeny jako produkt schválený FDA (tj. nesplňuje specifikační kritéria nařízená FDA a je podáván v rámci rozšířeného přístupového protokolu [EAP] nebo jednoho účastníka zkoumaného nového léku [IND]), účastník bude vyřazen ze studie a již nebude způsobilý pro krok 2 randomizace

• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci mohou po leukaferéze T-buněk CAR obdržet nebo podstoupili „překlenovací terapii“. Účastníci však nesmí dostávat polatuzumab vedotin a/nebo mosunetuzumab jako součást překlenovací terapie.

  • Překlenovací terapie je definována jako terapie zaměřená na lymfom podávaná mezi leukaferézou a zahájením chemoterapie LD. Patří sem cytotoxická chemoterapie (např.: bendamustin a rituximab [BR], rituximab, gemcitabin a oxaliplatina [R-gem/ox]), ozařování, kortikosteroidy a také nové terapie, jako jsou inhibitory BTK (např.: Ibrutinib), imunomodulátory (např. : lenalidomid), monoklonální protilátky (např.: rituximab, obinutuzumab, tafasitamab), konjugáty protilátek a léčiva (např.: loncastuximab), inhibitory kontrolních bodů (např.: pembrolizumab, nivolumab), klinické studie léčby atd.
  • Pokud účastník dostane polatuzumab vedotin nebo mosunetuzumab jako přemostění, nebude způsobilý pokračovat v registrační části studie v kroku 1 a nebude způsobilý pro randomizaci v kroku 2

• KROK 1: REGISTRACE: Dokončení PET-CT vyšetření musí být naplánováno do 60 dnů před zahájením chemoterapie LD.

  • Všechna onemocnění před CAR T-buněčnou terapií musí být posouzena a zdokumentována ve výchozím/předregistračním formuláři hodnocení nádoru.
  • Pokud dostávají překlenovací terapii, musí mít účastníci po dokončení veškeré plánované překlenovací terapie PET-CT vyšetření. Pokud je PET-CT sken po dokončení překlenovací terapie v souladu s úplnou remisí podle luganských kritérií, jak bylo stanoveno zařazujícím lékařem, nebude tento účastník způsobilý pro randomizaci v kroku 2.
  • Účastníci mohou po leukaferéze dostávat kortikosteroidy bez nutnosti opakovat PET-CT vyšetření. Pokud se používají steroidy, je třeba naplánovat jejich ukončení nejpozději 3 dny před infuzí CAR-T buněk.
  • Pokud nelze dokončit hodnocení odpovědi centrální kontrolou (tj. špatná kvalita PET-CT skenu, PET-CT provedené z okna atd.), bude to zaznamenáno jako „neadekvátní hodnocení“ a pacient by nebyl způsobilý pro randomizaci
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci, kteří byli dříve léčeni polatuzumab vedotinem nebo mosunetuzumabem před leukaferézou T-buněk CAR pro indolentní nebo agresivní NHL, jsou způsobilí, pokud účastník neměl refrakterní onemocnění nebo progresi/relaps do 6 měsíců od poslední infuze s oběma látkami
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci musí plánovat příjem infuze T-buněk CAR nejdříve 2 dny a nejpozději 14 dní po dokončení posledního dne lymfodepleční chemoterapie. Každý účastník, který obdrží infuzi T-buněk CAR mimo toto okno, nebude způsobilý pro krok 2 randomizace
• KROK 1: REGISTRACE: Chemoterapie LD před infuzí CAR T-buněk musí být naplánována tak, aby začala do 60 dnů po registraci v kroku 1
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci musí mít v době registrace >= 18 let
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci musí mít skóre výkonu Zubrod (PS) 0, 1 nebo 2

• KROK 1: REGISTRACE: Celkový bilirubin =< 2 x institucionální horní hranice normálu (ULN) (do 14 dnů před registrací)

  • Pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou nebo lymfomatózním postižením jater
• KROK 1: REGISTRACE: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) =< 3 x institucionální ULN (do 14 dnů před registrací)
• KROK 1: REGISTRACE: Clearance kreatininu >= 40 ml/min, jak je odhadnuto podle Cockcroftova a Gaultova vzorce. Hodnota kreatininu použitá při výpočtu musí být získána do 14 dnů před registrací. Odhadovaná clearance kreatininu je založena na skutečné tělesné hmotnosti

• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci musí mít echokardiogram (ECHO) nebo multigační akviziční sken (MUGA) do 60 dnů před registrací s ejekční frakcí srdce >= 40 %.

  • Účastníci se současnými příznaky srdečního onemocnění musí mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli účastníci způsobilí pro tuto zkoušku, musí mít třídu 2B nebo lepší.
  • Účastníci nesmí mít zdokumentovaný infarkt myokardu a perkutánní koronární intervenci (PCI) během 6 měsíců před registrací nebo infarkt myokardu bez PCI během 3 měsíců od registrace nebo nestabilní anginu pectoris
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci s periferní neuropatií musí mít < stupeň 2
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci s infekcí virem hepatitidy B musí mít během 14 dnů před registrací nedetekovatelnou virovou zátěž, musí být na supresivní léčbě a nesmí mít žádné známky poškození jater virem hepatitidy B (HBV)
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci s infekcí hepatitidy C musí mít dokončenou eradikační terapii, nesmí mít žádné známky poškození souvisejícího s infekcí hepatitidou C (HCV) a mít nedetekovatelnou virovou zátěž do 14 dnů před registrací
• KROK 1: REGISTRACE: Účastníci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) musí být v době registrace na účinné antiretrovirové léčbě a musí mít nedetekovatelný test virové zátěže na nejnovějších výsledcích testů získaných během 6 měsíců před registrací.

• KROK 1: REGISTRACE: Účastníkům musí být nabídnuta možnost podílet se na bankovnictví pro plánovanou translační medicínu a budoucí výzkum. Se souhlasem účastníka budou všechny zbytky z povinného předložení tkáně také uloženy pro budoucí výzkum.

  • Poznámka: Streckové trubky je nutné objednat předem. Počítejte prosím s 5-7 dny na odeslání sbírkových sad

• KROK 1: REGISTRACE: POZNÁMKA: V rámci OPEN registračního procesu je poskytnuta identita ošetřující instituce, aby bylo zajištěno, že do systému bylo zadáno aktuální (do 365 dnů) datum schválení této studie institucionální revizní komisí.

  • Účastníci musí být informováni o výzkumné povaze této studie a musí podepsat a dát informovaný souhlas v souladu s institucionálními a federálními směrnicemi.

    • U účastníků s narušenými rozhodovacími schopnostmi mohou zákonně oprávnění zástupci podepsat a dát informovaný souhlas jménem účastníků studie v souladu s platnými federálními, místními a předpisy Centrální institucionální kontrolní rady (CIRB)
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci musí splnit všechna kritéria způsobilosti pro registraci v kroku 1
• KROK 2: RANDOMIZACE: Produkt CAR T-buněk účastníka musí splňovat parametry specifikace, aby mohl být uveden jako komerční produkt schválený FDA

• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci musí podstoupit PET-CT sken mezi 25.–40. dnem po infuzi T-buněk CAR a centrálním hodnocením musí být stanovena odpověď konzistentní se stabilním onemocněním nebo částečnou remisí ve srovnání s poslední chemo/CAR před LD PET-CT sken T-buněk.

  • Poznámka: Pacienti s opožděným zařazením > 21 dní po „+30. dni“ PET-CT vyšetření budou vyžadovat opakované PET-CT vyšetření, pokud se objeví známky nebo příznaky progrese lymfomu.
  • Poznámka: Pokud nelze dokončit hodnocení odpovědi centrální kontrolou (tj. špatná kvalita PET-CT skenu, PET-CT provedené z okna atd.), bude to zaznamenáno jako „neadekvátní hodnocení“ a pacient nebude způsobilý pro randomizaci
• KROK 2: RANDOMIZACE: Způsobilí účastníci musí být randomizováni nejpozději 60 dnů po infuzi CAR -T
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci musí zahájit chemoterapii LD do 60 dnů od podpisu souhlasu s registrací v kroku 1
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci musí mít formulář S2114 CAR pro terapii T-buňkami předložený Southwest Oncology Group (SWOG) před randomizací v kroku 2

• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci musí mít po dokončení veškeré plánované překlenovací terapie, pokud byli přijati, provedeno PET-CT vyšetření, s výjimkou až 7denního podávání kortikosteroidů. Pokud byl PET-CT snímek po dokončení přemosťovací terapie v souladu s kompletní remisí podle luganských kritérií, jak bylo stanoveno zařazujícím lékařem, nebude tento účastník způsobilý pro randomizaci v kroku 2.

  • Pokud nelze dokončit hodnocení odpovědi centrální kontrolou (tj. špatná kvalita PET-CT skenu, PET-CT provedené z okna atd.), bude to zaznamenáno jako „neadekvátní hodnocení“ a pacient by nebyl způsobilý pro randomizaci
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci musí mít Zubrod PS 0, 1 nebo 2
• KROK 2: RANDOMIZACE: Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,0 x 10^3/ul a účastníci nesměli dostat myeloidní růstový faktor během 72 hodin před výběrem této laboratoře (během 7 dnů před randomizací v kroku 2)
• KROK 2: RANDOMIZACE: Destičky >= 75 x 10^3/ul a účastníci nesmějí dostat transfuzi krevních destiček během 72 hodin před výběrem této laboratoře (během 7 dnů před randomizací v kroku 2)

• KROK 2: RANDOMIZACE: Celkový bilirubin = < 2 x ústavní ULN (do 7 dnů před randomizací v kroku 2)

  • Pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou nebo lymfomatózním postižením jater
• KROK 2: RANDOMIZACE: AST a ALT =< 3 x institucionální ULN (do 7 dnů před randomizací v kroku 2)
• KROK 2: RANDOMIZACE: Clearance kreatininu >= 40 ml/min, jak je odhadnuto podle Cockcroftova a Gaultova vzorce. Hodnota kreatininu použitá ve výpočtu musí být získána během 7 dnů před randomizací v kroku 2. Odhadovaná clearance kreatininu je založena na skutečné tělesné hmotnosti (do 7 dnů před randomizací v kroku 2)
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci s periferní neuropatií musí mít < stupeň 2
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci se současnými příznaky srdečního onemocnění musí mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli účastníci způsobilí pro tuto zkoušku, musí mít třídu 2B nebo lepší
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci s anamnézou virové infekce hepatitidy B musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž během 14 dnů před randomizací v kroku 2 a na supresivní terapii
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci s anamnézou virové infekce hepatitidy C musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž během 14 dnů před randomizací v kroku 2
• KROK 2: RANDOMIZACE: Účastníci se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) musí pokračovat v antiretrovirové léčbě a během 14 dnů před randomizací ke kroku 2 musí podstoupit test nedetekovatelné virové zátěže.
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Účastníci musí mít zdokumentovanou progresi onemocnění během ramene 4 (pozorování) tohoto protokolu. Formulář pro následné hodnocení nádoru dokumentující progresi onemocnění musí být předložen SWOG před zkříženou registrací v kroku 3
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Účastníci se musí zaregistrovat do 28 dnů od data postupu

• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Účastníci musí mít zobrazení, které jasně demonstruje progresi ve srovnání s +30. dnem PET-CT skenu

  • Poznámka: Tato skenování by měla být prováděna jako standardní péče a měla by být prováděna pouze mezi plánovaným hodnocením odpovědi požadovaným pro studii, pokud se objeví příznaky, které se týkají progrese
• KROK 3: REGISTRACE CROSSOVERU (POUZE ARM 4): Účastníci musí mít Zubrod PS 0, 1 nebo 2
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): ANC >= 1,0 x 10^3/ul a účastníci nesměli dostat myeloidní růstový faktor během 72 hodin před výběrem této laboratoře (během 14 dnů před zkříženou registrací v kroku 3)
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Trombocyty >= 75 x 10^3/ul a účastníci nesmí dostat transfuzi krevních destiček během 72 hodin před odběrem této laboratoře (během 14 dnů před zkříženou registrací v kroku 3)

• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Celkový bilirubin =< 2 x institucionální ULN (do 14 dnů před zkříženou registrací v kroku 3)

  • Pokud není způsobeno Gilbertovou chorobou nebo lymfomatózním postižením jater
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): AST a ALT =< 3 x institucionální ULN
• KROK 3: REGISTRACE CROSSOVERU (POUZE ARM 4): Clearance kreatininu >= 40 ml/min, jak je odhadnuto podle Cockcroftova a Gaultova vzorce. Hodnota kreatininu použitá ve výpočtu musí být získána během dnů před registrací zkříženého kroku 3. Odhadovaná clearance kreatininu je založena na skutečné tělesné hmotnosti (do 14 dnů před zkříženou registrací v kroku 3)
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Účastníci s periferní neuropatií musí mít < stupeň 2
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Účastníci se současnými příznaky srdečního onemocnění musí mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli účastníci způsobilí pro tuto zkoušku, musí mít třídu 2B nebo lepší
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Účastníci s anamnézou virové infekce hepatitidy B musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž během 14 dnů před zkříženou registrací kroku 3 a na supresivní terapii
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Účastníci s anamnézou virové infekce hepatitidy C musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž do 14 dnů před zkříženou registrací v kroku 3
• KROK 3: CROSSOVER REGISTRACE (POUZE ARM 4): Účastníci se známým lidským imunodeficitem