Alpelisib, Fulvestrant a Dapagliflozin pro léčbu HR+, HER2 -, PIK3CA mutantního metastatického karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky ve věku > 18 let s karcinomem prsu stadia IV nebo lokálně pokročilým, neresekovatelným karcinomem prsu stadia III, což je:

   1. ER a/nebo PR pozitivní podle místního laboratorního hodnocení
   2. HER2 negativní, jak je definováno: buď stavem IHC 0, 1+; IHC 2+ s FISH negativní podle směrnic ASCO/CAP.

2. Pokud je žena, postmenopauzální stav, jak je definováno

   1. Předchozí bilaterální ooforektomie
   2. Věk > 60
   3. Věk <60 a amenorea 12 nebo více měsíců bez chemoterapie, tamoxifenu, toremifenu; nebo ovariální suprese a folikuly stimulující hormon (FSH) a estradiol v postmenopauzálním rozmezí podle místního normálního rozmezí.
   4. Současné použití agonisty LHRH k ovariální supresi a estradiolu a FSH dokumentováno v postmenopauzálním rozmezí.
3. Aktivační mutace PIK3CA identifikovaná buď v CLIA certifikovaném nádorovém genomovém testu nebo ctDNA testu.

4. Pacienti mohou být:

   1. relaps s dokumentovanými známkami progrese během (neo)adjuvantní endokrinní terapie nebo do 12 měsíců od dokončení (neo)adjuvantní endokrinní terapie bez léčby metastatického onemocnění
   2. relabovala s dokumentovanými známkami progrese více než 12 měsíců po/dokončení (neo)adjuvantní endokrinní terapie a následně progredovala s dokumentovanými známkami progrese během nebo po pouze jedné linii endokrinní terapie pro metastatické onemocnění
   3. nově diagnostikovaný pokročilý karcinom prsu, poté relabující s dokumentovanými známkami progrese během nebo po pouze jedné linii endokrinní terapie
   4. Předchozí endokrinní léčba musí zahrnovat inhibitor CDK4/6
5. Stav výkonu ECOG 0-2

6. Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami:

   1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 109/l
   2. Krevní destičky ≥ 75 × 109/l
   3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl
   4. Vápník (upravený na sérový albumin) a hořčík v normálních mezích nebo ≤ stupeň 1 podle NCI-CTCAE verze 4.03, pokud je zkoušející posoudil jako klinicky nevýznamné
   5. Draslík v normálních mezích nebo upraven suplementy
   6. Clearance kreatininu 35 ≥ ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
   7. Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3,0 × ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST ≤ 5 × ULN
   8. Celkový bilirubin < ULN s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří mohou být zahrnuti pouze v případě, že je celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 × ULN≤
7. Plazmatická glukóza nalačno (FPG) ≤ 200 a glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 6,5 %
8. Sérová amyláza nalačno ≤ 2 × ULN
9. Sérová lipáza nalačno ≤ ULN

Kritéria vyloučení:

1. Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protinádorovými terapiemi NCI CTCAE verze 4.03 Stupeň ≤1. Výjimka z tohoto kritéria: do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli stupněm alopecie.
2. Pacient se symptomatickým viscerálním onemocněním nebo jakoukoli nemocí, která podle nejlepšího úsudku zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro endokrinní terapii.
3. Pacienti s diabetem typu I nebo s diabetickou ketoacidózou v anamnéze
4. Pacientka byla předtím léčena chemoterapií v metastatické léčbě, fulvestrantem, jakýmkoliv inhibitorem PI3K, mTOR nebo AKT
5. Pacient má známou přecitlivělost na alpelisib nebo fulvestrant nebo na kteroukoli pomocnou látku alpelisibu nebo fulvestrantu.
6. Pacient současně užívá jinou protinádorovou léčbu.
7. Pacient podstoupil operaci během 14 dnů před zahájením studie nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků operace.

8. Pacient má postižení centrálního nervového systému (CNS), které nesplňuje VŠECHNA z následujících kritérií:

   • dokončili předchozí terapii (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) pro metastázy do CNS ≥ 14 dní před začátkem studie a
   • Nádor CNS je v době screeningu klinicky stabilní a
   • pacient nedostává steroidy a/nebo antiepileptika indukující enzymy na mozkové metastázy
9. Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léků (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva)
10. Pacient dodržuje ketogenní dietu a není ochoten dietu měnit.
11. Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii.
12. Pacient má v současné době zdokumentovanou pneumonitidu (snímek CT hrudníku provedený na začátku pro účely hodnocení nádoru by měl být přezkoumán, aby se potvrdilo, že nejsou přítomny žádné relevantní plicní komplikace).

13. Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy 7 dní před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

    Poznámka: Povolena jsou následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, lokální aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární).

14. Sexuálně aktivní muži, pokud nejsou sterilizováni (alespoň 6 měsíců před screeningem) nebo nepoužívají kondom během pohlavního styku během užívání drogy a po dobu alespoň 8 měsíců po vysazení alpelisibu a/nebo fulvestrantu. .
15. Účast v předchozí hodnocené studii během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo během 5 poločasů hodnoceného přípravku, podle toho, co je delší.
16. Není schopen porozumět a dodržovat studijní pokyny a požadavky.
17. Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od screeningu nebo v anamnéze chronické pankreatitidy.