Alpelisib, Fulvestrant og Dapagliflozin for behandling av HR+, HER2-, PIK3CA mutant metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter > 18 år med stadium IV eller lokalt avansert, ikke-opererbar stadium III brystkreft som er:

   1. ER og/eller PR positiv ved lokal laboratorieevaluering
   2. HER2 negativ som definert av: enten IHC-status på 0, 1+; IHC på 2+ med FISH negativ i henhold til ASCO/CAP retningslinjer.

2. Hvis kvinne, postmenopausal status som definert av

   1. Tidligere bilateral ooforektomi
   2. Alder > 60
   3. Alder <60 og amenoréisk i 12 eller flere måneder i fravær av kjemoterapi, tamoxifen, toremifen; eller ovariesuppresjon og follikkelstimulerende hormon (FSH) og østradiol i postmenopausalt område per lokalt normalområde.
   4. Nåværende bruk av LHRH-agonist for ovariesuppresjon og østradiol og FSH dokumentert i postmenopausal området.
3. PIK3CA-aktiverende mutasjon identifisert av en enten i en CLIA-sertifisert tumorgenomisk analyse eller ctDNA-analyse.

4. Pasienter kan være:

   1. tilbakefall med dokumentert bevis på progresjon under (neo) adjuvant endokrin behandling eller innen 12 måneder fra fullført (neo)adjuvant endokrin behandling uten behandling for metastatisk sykdom
   2. tilbakefall med dokumentert bevis på progresjon mer enn 12 måneder etter/fullføring av (neo)adjuvant endokrin terapi og deretter progredierte med dokumentert bevis på progresjon mens på eller etter bare én linje med endokrin behandling for metastatisk sykdom
   3. nylig diagnostisert avansert brystkreft, deretter tilbakefall med dokumentert bevis på progresjon mens på eller etter bare én linje med endokrin terapi
   4. Tidligere endokrin behandling må ha inkludert en CDK4/6-hemmer
5. ECOG ytelsesstatus 0-2

6. Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier:

   1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 × 109/L
   2. Blodplater ≥ 75 × 109/L
   3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL
   4. Kalsium (korrigert for serumalbumin) og magnesium innenfor normale grenser eller ≤ grad 1 i henhold til NCI-CTCAE versjon 4.03 hvis det vurderes som klinisk ikke signifikant av etterforskeren
   5. Kalium innenfor normale grenser, eller korrigert med kosttilskudd
   6. Kreatininclearance 35 ≥ mL/min ved bruk av Cockcroft-Gault formel
   7. I fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN. Hvis pasienten har levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN
   8. Totalt bilirubin < ULN bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom som kun kan inkluderes hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN≤
7. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 200 og glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≤ 6,5 %
8. Fastende Serumamylase ≤ 2 × ULN
9. Fastende serumlipase ≤ ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienten har ikke kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI CTCAE versjon 4.03 Grad ≤1. Unntak fra dette kriteriet: pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i studien.
2. Pasient med symptomatisk visceral sykdom eller en hvilken som helst sykdomsbyrde som gjør pasienten ikke kvalifisert for endokrin terapi etter etterforskerens beste skjønn.
3. Pasienter med type I diabetes eller historie med diabetisk ketoacidose
4. Pasienten har mottatt tidligere behandling med kjemoterapi i metastatisk setting, fulvestrant, enhver PI3K-, mTOR- eller AKT-hemmer
5. Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor alpelisib eller fulvestrant, eller overfor noen av hjelpestoffene i alpelisib eller fulvestrant.
6. Pasienten bruker samtidig annen kreftbehandling.
7. Pasienten har blitt operert innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger av operasjonen.

8. Pasienten har sentralnervesystemet (CNS) involvering som ikke oppfyller ALLE følgende kriterier:

   • fullført tidligere behandling (inkludert stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser ≥ 14 dager før studiestart og
   • CNS-svulsten er klinisk stabil på tidspunktet for screening og
   • pasienten ikke får steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser
9. Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon)
10. Pasienten følger en ketogen diett og er uvillig til å endre diett.
11. Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som, etter etterforskerens vurdering, ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien.
12. Pasienten har for øyeblikket dokumentert lungebetennelse (CT-thorax-skanningen utført ved baseline for tumorvurdering bør gjennomgås for å bekrefte at det ikke er noen relevante lungekomplikasjoner tilstede).

13. Pasienten mottar eller har mottatt systemiske kortikosteroider 7 dager før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling.

    Merk: Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topiske applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære).

14. Seksuelt aktive menn med mindre de er sterilisert (minst 6 måneder før screening) eller bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i minst 8 måneder etter seponering av alpelisib og/eller fulvestrant. .
15. Deltakelse i en tidligere undersøkelsesstudie innen 14 dager før start av studiebehandling eller innen 5 halveringstider av undersøkelsesproduktet, avhengig av hva som er lengst.
16. Ikke i stand til å forstå og overholde studieinstruksjoner og krav.
17. Anamnese med akutt pankreatitt innen 1 år etter screening eller tidligere medisinsk historie med kronisk pankreatitt.