Alpelisib, Fulvestrant og Dapagliflozin til behandling af HR+, HER2-, PIK3CA mutant metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter > 18 år med stadium IV eller lokalt fremskreden, ikke-operabel stadium III brystkræft, som er:

   1. ER og/eller PR positiv ved lokal laboratorieevaluering
   2. HER2 negativ som defineret ved: enten IHC-status på 0, 1+; IHC på 2+ med FISH negativ ifølge ASCO/CAP retningslinjer.

2. Hvis kvinde, postmenopausal status som defineret af

   1. Forudgående bilateral oophorektomi
   2. Alder > 60
   3. Alder <60 og amenorrheic i 12 eller flere måneder i fravær af kemoterapi, tamoxifen, toremifen; eller ovarieundertrykkelse og follikelstimulerende hormon (FSH) og østradiol i det postmenopausale område pr. lokalt normalområde.
   4. Aktuel brug af LHRH-agonist til ovarieundertrykkelse og østradiol og FSH dokumenteret i postmenopausalt område.
3. PIK3CA-aktiverende mutation identificeret ved enten i et CLIA-certificeret tumorgenomisk assay eller ctDNA-assay.

4. Patienter kan være:

   1. tilbagefald med dokumenteret tegn på progression under (neo) adjuverende endokrin behandling eller inden for 12 måneder efter afslutning af (neo)adjuverende endokrin behandling uden behandling for metastatisk sygdom
   2. tilbagefald med dokumenteret evidens for progression mere end 12 måneder efter/afslutning af (neo)adjuverende endokrin terapi og derefter udviklet med dokumenteret evidens for progression under eller efter kun én linje af endokrin behandling for metastatisk sygdom
   3. nyligt diagnosticeret fremskreden brystkræft, derefter tilbagefald med dokumenteret tegn på progression, mens du var på eller efter kun én linje af endokrin behandling
   4. Forudgående endokrin behandling skal have omfattet en CDK4/6-hæmmer
5. ECOG ydeevne status 0-2

6. Patienten har tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

   1. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 109/L
   2. Blodplader ≥ 75 × 109/L
   3. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL
   4. Calcium (korrigeret for serumalbumin) og magnesium inden for normale grænser eller ≤ grad 1 i henhold til NCI-CTCAE version 4.03, hvis det vurderes klinisk ikke signifikant af investigator
   5. Kalium inden for normale grænser, eller korrigeret med kosttilskud
   6. Kreatininclearance 35 ≥ mL/min ved brug af Cockcroft-Gault formel
   7. I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN. Hvis patienten har levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 × ULN
   8. Total bilirubin < ULN bortset fra patienter med Gilberts syndrom, som kun må inkluderes, hvis total bilirubin er ≤ 3,0 × ULN eller direkte bilirubin ≤ 1,5 × ULN≤
7. Fastende plasmaglukose (FPG) ≤ 200 og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≤ 6,5 %
8. Fastende Serumamylase ≤ 2 × ULN
9. Fastende Serumlipase ≤ ULN

Ekskluderingskriterier:

1. Patienten er ikke kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til NCI CTCAE version 4.03 Grade ≤1. Undtagelse fra dette kriterium: Patienter med enhver grad af alopeci får lov til at deltage i undersøgelsen.
2. Patient med symptomatisk visceral sygdom eller enhver sygdomsbyrde, der gør patienten ude af stand til endokrin behandling efter investigatorens bedste vurdering.
3. Patienter med type I diabetes eller tidligere diabetisk ketoacidose
4. Patienten har tidligere modtaget behandling med kemoterapi i metastaserende omgivelser, fulvestrant, enhver PI3K-, mTOR- eller AKT-hæmmer
5. Patienten har en kendt overfølsomhed over for alpelisib eller fulvestrant eller over for et eller flere af hjælpestofferne i alpelisib eller fulvestrant.
6. Patienten bruger samtidig anden kræftbehandling.
7. Patienten er blevet opereret inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger ved operationen.

8. Patienten har centralnervesystemet (CNS) involvering, som ikke opfylder ALLE følgende kriterier:

   • afsluttet forudgående behandling (herunder stråling og/eller kirurgi) for CNS-metastaser ≥ 14 dage før studiestart og
   • CNS-tumor er klinisk stabil på tidspunktet for screening og
   • patienten ikke får steroider og/eller enzyminducerende antiepileptiske lægemidler mod hjernemetastaser
9. Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion) væsentligt.
10. Patienten følger en ketogen diæt og er uvillig til at ændre diæt.
11. Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, som efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse.
12. Patienten har i øjeblikket dokumenteret lungebetændelse (CT-scanningen af ​​brystet udført ved baseline med henblik på tumorvurdering bør gennemgås for at bekræfte, at der ikke er relevante lungekomplikationer til stede).

13. Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider 7 dage før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig helt efter bivirkninger af en sådan behandling.

    Bemærk: Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalerede sprays (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære).

14. Seksuelt aktive mænd, medmindre de er steriliserede (mindst 6 måneder før screening) eller bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i mindst 8 måneder efter ophør med alpelisib og/eller fulvestrant. .
15. Deltagelse i et tidligere forsøgsstudie inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling eller inden for 5 halveringstider af forsøgsproduktet, alt efter hvad der er længst.
16. Ikke i stand til at forstå og overholde studievejledninger og krav.
17. Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter screening eller tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis.