Alpelisib, Fulvestrant und Dapagliflozin zur Behandlung von HR+, HER2-, metastasierendem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Patienten > 18 Jahre mit Brustkrebs im Stadium IV oder lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem Brustkrebs im Stadium III, das heißt:

   1. ER- und/oder PR-positiv gemäß lokaler Laborbewertung
   2. HER2-negativ wie definiert durch: entweder IHC-Status von 0, 1+; IHC von 2+ mit FISH-negativ gemäß ASCO/CAP-Richtlinien.

2. Wenn weiblich, postmenopausaler Status wie definiert durch

   1. Vorherige bilaterale Ovarektomie
   2. Alter > 60
   3. Alter <60 und amenorrhoisch für 12 oder mehr Monate ohne Chemotherapie, Tamoxifen, Toremifen; oder Ovarialsuppression und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) und Östradiol im postmenopausalen Bereich gemäß lokalem Normalbereich.
   4. Derzeitige Verwendung von LHRH-Agonisten zur Unterdrückung der Eierstöcke und Östradiol und FSH im postmenopausalen Bereich dokumentiert.
3. PIK3CA-aktivierende Mutation, die entweder in einem CLIA-zertifizierten Tumorgenom-Assay oder einem ctDNA-Assay identifiziert wurde.

4. Patienten können sein:

   1. Rückfall mit dokumentiertem Progress während einer (neo)adjuvanten endokrinen Therapie oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ohne Behandlung der metastasierten Erkrankung
   2. Rückfall mit dokumentierter Progression mehr als 12 Monate nach/Abschluss der (neo)adjuvanten endokrinen Therapie und anschließender Progression mit dokumentierter Progression während oder nach nur einer Linie der endokrinen Therapie der metastasierten Erkrankung
   3. neu diagnostizierter fortgeschrittener Brustkrebs mit anschließendem Rückfall mit dokumentiertem Fortschreiten während oder nach nur einer endokrinen Therapielinie
   4. Eine vorherige endokrine Behandlung muss einen CDK4/6-Inhibitor enthalten haben
5. ECOG-Leistungsstatus 0-2

6. Der Patient hat eine ausreichende Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte definiert:

   1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109/l
   2. Blutplättchen ≥ 75 × 109/l
   3. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl
   4. Calcium (korrigiert für Serumalbumin) und Magnesium innerhalb normaler Grenzen oder ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 4.03, wenn vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt
   5. Kalium innerhalb normaler Grenzen oder mit Ergänzungen korrigiert
   6. Kreatinin-Clearance 35 ≥ ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel
   7. In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST ≤ 5 × ULN
   8. Gesamtbilirubin < ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 × ULN oder das direkte Bilirubin ≤ 1,5 × ULN ≤ ist
7. Nüchtern-Plasmaglukose (FPG) ≤ 200 und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 6,5 %
8. Nüchtern Serumamylase ≤ 2 × ULN
9. Nüchtern Serumlipase ≤ ULN

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf NCI CTCAE Version 4.03 Grad ≤1 erholt. Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Studie teilnehmen.
2. Patient mit symptomatischer viszeraler Erkrankung oder einer Krankheitslast, die den Patienten nach bestem Ermessen des Prüfarztes für eine endokrine Therapie ungeeignet macht.
3. Patienten mit Typ-I-Diabetes oder diabetischer Ketoazidose in der Vorgeschichte
4. Der Patient hat eine vorherige Behandlung mit Chemotherapie in der metastasierten Umgebung, Fulvestrant, einem beliebigen PI3K-, mTOR- oder AKT-Inhibitor erhalten
5. Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Alpelisib oder Fulvestrant oder gegen einen der sonstigen Bestandteile von Alpelisib oder Fulvestrant.
6. Der Patient wendet gleichzeitig eine andere Krebstherapie an.
7. Der Patient wurde innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienmedikation operiert oder hat sich nicht von den schwerwiegenden Nebenwirkungen der Operation erholt.

8. Der Patient hat eine Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), die nicht ALLE der folgenden Kriterien erfüllt:

   • abgeschlossene vorherige Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) für ZNS-Metastasen ≥ 14 Tage vor Beginn der Studie und
   • ZNS-Tumor ist zum Zeitpunkt des Screenings klinisch stabil und
   • Der Patient erhält keine Steroide und/oder enzyminduzierende Antiepileptika gegen Hirnmetastasen
9. Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion)
10. Der Patient folgt einer ketogenen Diät und ist nicht bereit, die Ernährung zu ändern.
11. Der Patient hat gleichzeitig eine andere schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde.
12. Der Patient hat derzeit eine dokumentierte Pneumonitis (der Brust-CT-Scan, der zu Studienbeginn zum Zweck der Tumorbeurteilung durchgeführt wurde, sollte überprüft werden, um zu bestätigen, dass keine relevanten pulmonalen Komplikationen vorliegen).

13. Der Patient erhält derzeit oder hat 7 Tage vor Beginn des Studienmedikaments systemische Kortikosteroide erhalten oder sich noch nicht vollständig von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung erholt.

    Hinweis: Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).

14. Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie werden sterilisiert (mindestens 6 Monate vor dem Screening) oder verwenden beim Geschlechtsverkehr während der Einnahme des Arzneimittels und für mindestens 8 Monate nach dem Absetzen von Alpelisib und/oder Fulvestrant ein Kondom. .
15. Teilnahme an einer früheren Prüfstudie innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
16. Nicht in der Lage, Studienanweisungen und -anforderungen zu verstehen und einzuhalten.
17. Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis.