Alpelisib, Fulvestrant e Dapagliflozin para o Tratamento do Câncer de Mama Metastático Mutante HR+, HER2-, PIK3CA

Critério de inclusão:

1. Pacientes com mais de 18 anos de idade com câncer de mama em estágio IV ou localmente avançado e irressecável em estágio III, ou seja:

   1. ER e/ou PR positivo por avaliação laboratorial local
   2. HER2 negativo conforme definido por: status de IHC de 0, 1+; IHC de 2+ com FISH negativo pelas diretrizes ASCO/CAP.

2. Se for mulher, estado pós-menopausa conforme definido por

   1. Ooforectomia bilateral prévia
   2. Idade > 60
   3. Idade <60 e amenorreica por 12 ou mais meses na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno; ou supressão ovariana e Hormônio Folículo Estimulante (FSH) e estradiol na faixa pós-menopausa por faixa normal local.
   4. Uso atual de agonista de LHRH para supressão ovariana e estradiol e FSH documentados na faixa pós-menopausa.
3. Mutação ativadora de PIK3CA identificada por um ensaio genômico de tumor certificado pela CLIA ou ensaio de ctDNA.

4. Os pacientes podem ser:

   1. recaída com evidência documentada de progressão durante a terapia endócrina (neo) adjuvante ou dentro de 12 meses após a conclusão da terapia endócrina (neo) adjuvante sem tratamento para doença metastática
   2. recidivou com evidência documentada de progressão mais de 12 meses após/conclusão da terapia endócrina (neo)adjuvante e, posteriormente, progrediu com evidência documentada de progressão durante ou após apenas uma linha de terapia endócrina para doença metastática
   3. câncer de mama avançado recém-diagnosticado, em seguida, recidivou com evidência documentada de progressão durante ou após apenas uma linha de terapia endócrina
   4. O tratamento endócrino anterior deve incluir um inibidor de CDK4/6
5. Status de desempenho ECOG 0-2

6. O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 109/L
   2. Plaquetas ≥ 75 × 109/L
   3. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL
   4. Cálcio (corrigido para albumina sérica) e magnésio dentro dos limites normais ou ≤ grau 1 de acordo com NCI-CTCAE versão 4.03 se julgado clinicamente não significativo pelo investigador
   5. Potássio dentro dos limites normais ou corrigido com suplementos
   6. Depuração de creatinina 35 ≥ mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault
   7. Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0 × LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST ≤ 5 × LSN
   8. Bilirrubina total < LSN, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for ≤ 3,0 × LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 × LSN≤
7. Glicose plasmática em jejum (FPG) ≤ 200 e hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤ 6,5%
8. Amilase sérica em jejum ≤ 2 × LSN
9. Lipase sérica em jejum ≤ LSN

Critério de exclusão:

1. O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI CTCAE versão 4.03 Grau ≤1. Exceção a este critério: pacientes com qualquer grau de alopecia podem entrar no estudo.
2. Paciente com doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que torne o paciente inelegível para terapia endócrina de acordo com o melhor julgamento do investigador.
3. Pacientes com diabetes tipo I ou história de cetoacidose diabética
4. O paciente recebeu tratamento prévio com quimioterapia no cenário metastático, fulvestranto, qualquer inibidor de PI3K, mTOR ou AKT
5. O paciente tem hipersensibilidade conhecida ao alpelisibe ou fulvestrant, ou a qualquer um dos excipientes de alpelisibe ou fulvestrant.
6. O paciente está usando concomitantemente outra terapia anti-câncer.
7. O paciente foi submetido a uma cirurgia 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou dos principais efeitos colaterais da cirurgia.

8. O paciente tem envolvimento do sistema nervoso central (SNC) que não atende a TODOS os seguintes critérios:

   • terapia anterior concluída (incluindo radiação e/ou cirurgia) para metástases do SNC ≥ 14 dias antes do início do estudo e
   • O tumor do SNC é clinicamente estável no momento da triagem e
   • o paciente não está recebendo esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores de enzimas para metástases cerebrais
9. O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado)
10. O paciente está seguindo uma dieta cetogênica e não quer mudar a dieta.
11. O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, contra-indicaria a participação do paciente no estudo clínico.
12. O paciente tem pneumonite atualmente documentada (a tomografia computadorizada do tórax realizada no início do estudo para fins de avaliação do tumor deve ser revisada para confirmar que não há complicações pulmonares relevantes presentes).

13. O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento.

    Nota: Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalatórios (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).

14. Homens sexualmente ativos, a menos que sejam esterilizados (pelo menos 6 meses antes da triagem) ou usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por pelo menos 8 meses após a interrupção do alpelisibe e/ou fulvestrant. .
15. Participação em um estudo experimental anterior dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do produto experimental, o que for mais longo.
16. Não é capaz de entender e cumprir as instruções e requisitos do estudo.
17. História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a triagem ou história médica pregressa de pancreatite crônica.